▎药明康德内容团队编辑
编者按：日前，首届药明康德健康老龄化论坛在线上盛大开幕，来自美国、欧洲、新加坡、中国等地，分属产业界、学术界、风投机构、政府决策层的近30位老龄问题全球领袖共聚云端，探讨如何让所有人都能拥有一个更加长寿、更加健康的未来。
为了便于更多新老朋友领略、重温专家洞见，药明康德内容团队持续推出论坛讨论的文字实录。第三篇的讨论主题为“老龄化研究的现状”。更多报道请关注“药明康德”公众号。
▲考虑到全球不同地区的观看需求，首届药明康德健康老龄化论坛将在线上做为期一周的限时点播。长按识别图中二维码，或点击文末“阅读原文/Read More”即可申请观看。探本溯源，对衰老生物学的理解，将为抗衰老的策略指明科学方向。药明康德健康老龄化论坛的这场讨论将目光投向老龄化研究的前沿。三位老龄化领域的杰出研究人员将从生物学角度分享对衰老和疾病过程的最新见解，及其对疗法开发、靶点识别的启迪。多项抗衰老疗法已经开始迈入临床，这一领域的蓬勃发展值得期待。此外，三位专家也强烈呼吁，健康生活方式同样是抗衰老的重要选择。Sebastien Thuault博士：大家好，感谢大家收看这场关于老龄化研究现状的专题讨论，我是《自然-衰老》（Nature Aging）的主编Sebastien Thuault。《自然-衰老》是一部刊载生物健康、社会科学研究论文，以及关于衰老与年龄相关疾病的评论文章的期刊。非常荣幸向大家介绍今天参与讨论的两位嘉宾，他们都是老龄化领域的杰出研究人员，来自德国马克斯·普朗克衰老生物学研究所的Linda Partridge博士，以及来自美国巴克研究所的Eric Verdin博士。Linda，Eric，欢迎两位。Sebastien Thuault博士：作为开场，我想先介绍一下，为什么关于衰老和长寿的研究如此重要。由于现代医学的进步，现在我们许多人的寿命比一个世纪前要长得多，而全球也正在步入老龄化。在人类历史上，65岁以上的人口数量首次超过了5岁以下的儿童。据估计，到2050年，全球将约有20%的人口超过65岁。这种人口老龄化进程既带来了挑战，也带来了机遇。对于健康状况良好的人而言，老龄化带来的机遇包括继续工作并分享知识，志愿工作，照顾家庭，分享财富，以多种其他的方式为社会做出贡献等等。但是获得这些机遇的先决条件是健康。而不幸的是，长寿并不一定意味着身体健康。大多数老年人群患有多种疾病，如癌症、心血管或代谢疾病、痴呆症、关节炎等，而这种与年龄相关的多疾病状态带来了健康、经济和社会方面的挑战。因此，实现健康老龄化应当成为社会的首要任务。要想获得所谓的“长寿红利”，这是我们必须解决的一个重大挑战。很明显，对衰老生物学的了解将有助于我们延长人类的寿命和健康寿命。说到这里，我想问各位第一个问题。从生物学角度来说，什么是衰老？什么是生物学层面上的老化？Linda，能否请你先来分享一下？ Linda Partridge博士：这些年以来，衰老过程中的罪魁祸首已经变得非常清楚。它始于基因层面的问题、DNA损伤等等，进而使得整个控制基因表达的机制开始恶化。这也意味着细胞中的蛋白质开始变差，对蛋白质质量的控制往往受到影响。为细胞供能的线粒体出现功能失调，衰老细胞开始积聚。这在衰老过程中非常重要。这些细胞可以抵抗细胞凋亡，具有很强的生物活性，并且会导致组织损伤。干细胞开始出现异常，在应该分裂的时候没有分裂，或者在不应该分裂的时候分裂，从而出现错误分裂的子代细胞。衰老过程中会出现全身性炎症，从而导致整个循环环境恶化。细胞对正常营养和系统中循环的信号分子的反应也变得非常糟糕。所以这很复杂，有很多事情在发生，而且不是独立的。例如，基因损伤会导致细胞衰老，这导致了大多数动物在衰老过程中都会出现的与年龄相关的炎症。而现在很明显，我们可以对抗衰老的一些基本机制。因此，识别它们对于在衰老过程中改善健康状况非常重要。Sebastien Thuault博士：Eric，你有什么想补充的吗？也许可以同我们聊一聊这种生物学过程对年龄相关疾病的影响。Eric Verdin教授：在过去的10到15年中，出现了一件意料之外的事情，那就是当我们研究衰老的基本机制时，我们不仅制造出了动物模型，也观察到了各种模型动物能活得更久，且更健康。这确实提示我们，衰老并不仅是限制寿命的一个过程，它还促成了我们称之为“健康寿命”的概念。认识到衰老过程背后的机制与衰老过程中实际驱动疾病过程的机制相同，这一点确实改变了我们对老龄化领域的看法。这个概念被称为“老年科学”。这种观点认为，衰老是一系列慢性疾病的主要危险因素。事实上，随着人口老龄化，我们正在经历这些疾病的流行。这项工作具有极其重要的社会学和科学意义，这意味着当我们考虑将这种基本生物学研究应用于人类时，早期的重点之一是应用老年科学来完善我们已经确定的衰老过程调节通路，以期减轻或抑制衰老慢性疾病的发展。Sebastien，你一开始就提到了这些我们都熟悉的慢性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、心血管疾病、心脏病、中风和许多形式的癌症，这些都在消耗我们的社会资源，真正限制了晚年生活的质量。因此，我们现在的很多工作重点实际上是尝试与这些疾病作斗争，并改变我们对衰老过程的看法。Linda Partridge博士：是的。这些衰老的潜在机制存在于这些年龄相关疾病的病因中——它们的确是主要的诱因。如果我们能够解决它们，我们或许可以同时预防多种疾病。
Sebastien Thuault博士：这是一个非常有趣的概念。在我看来，老龄化研究确实是一个蓬勃发展的领域。每周都会发布重要的新发现。能否告诉我们一些最近引起你注意的新发现，这也许能够说明该领域当前的一些趋势。Linda Partridge博士：当前这确实是一个非常活跃的领域。研究文献中几乎每天都会发现一些非常有趣的东西。我是作为一名进化生物学家开始自己的科学生涯的。我对这些在自然界中生活了很长时间的生物非常感兴趣——那才是真正的长寿。最近发现格陵兰鲨鱼可以活400年，真的太神奇了！大西洋海底的小双壳纲生物深海圆蛤可以活500年。那里有一些非常长寿的生物。人们一直试图找出这种缓慢衰老的潜在原因，我们能否从这些生物身上学到些什么，帮助我们在生命的暮年改善人类健康？最近有一篇关于岩鱼的论文引起了我的注意。世界上有很多种类的岩鱼，其中一些可以活到200岁，也有些只能活两年。很明显，在衰老的速度和由此产生的寿命方面，出现了很大的基因差异。我提到的这篇论文中，对所有这些岩鱼的基因组进行测序，试图找出所有这些物种的进化树，它们是如何相互联系的，以及一些物种中出现的长寿是在进化树的一点上进化的，还是在不同的分支上独立进化的？结果证明，后者是正确的——它们经历了许多独立的进化转变，从而达到了真正的长寿。这有一部分生态方面的原因。例如，长寿物种倾向于生活在深海中，而且它们在第一次繁殖时体型也很大，这些条件与相当多的基因变异有关。有趣的是，一旦把它们剔除，就会发现营养感知网络中的基因也和这些物种的长寿特质相关联，比如胰岛素、IGF、TOR，这些因素在实验室研究中也已经被证明非常重要。另外还存在炎症相关基因扩增的特征，两种情形都非常明显。在某些方面，这篇论文的成果非常鼓舞人心。它提示我们，通过我们的实验室工作以及实验室模型生物——酵母、蠕虫和果蝇，我们正在借助这些广为人知的模型生物揭示一些最基本的机制。事实证明，这些机制在自然界长寿生物的进化过程中非常重要。Sebastien Thuault博士：我可以接着这个话题讲两句吗？事实上，这一期刊最近发表了一篇论文，研究影响百岁老人长寿的遗传因素。就像你提到的，一些胰岛素相关机制和我们从其他生物体中了解到的所有生物学机制都在那些分析中出现了。这样看来，这种生物学机制似乎能够转化并适用于人类群体。Linda Partridge博士：对这个领域的研究正在日臻成熟。改善老年人群健康需要关注的靶标已经越来越明确。可以明确的是，炎症是一个很大的影响因素。我最近很喜欢的一篇论文研究了导致先天免疫在衰老过程中过度反应的机制。研究基本证实巨噬细胞的新陈代谢出了问题，它们越来越依赖葡萄糖。而同时，它们也会增加一种受体的表达，这种受体会将葡萄糖转化为糖原储存起来，阻碍了糖酵解或呼吸过程对葡萄糖的调用。研究者从遗传学和药理学上抑制这种受体后，巨噬细胞的呼吸状态改善，恢复了良好的能量供应，降低了促炎性。更重要的是，这一过程减少了大脑炎症，而这在神经退行性疾病中非常重要。即使是在已经出现大脑炎症的老年小鼠中，给予这种药物抑制剂后，它们依然能够恢复特殊的记忆，并获得长期的海马体增强。这是一项非常了不起的研究。Sebastien Thuault博士：真的很有趣。Eric，你最近看到了哪些吸引你的研究？Eric Verdin教授：我想呼应一下Linda刚才提到的观点。慢性炎症正在成为（衰老的）主要参与者之一，而在此前，这一话题一直被忽视了。举个例子，（现在）慢性炎症已经不再包含于衰老最初的九个特征中。老龄化领域现在确乎发现了炎症的重要性。明尼苏达大学的Laura Niedernhofer教授和她的同事最近发表了一篇论文，以一种关键的研究策略强调了这一点。他们敲除了一个编码DNA修复蛋白的基因，ERCC1，他们以组织特异性的方式进行这一步骤，在所有的造血细胞中清除了这个基因。造血细胞位于骨髓中，可产生几乎所有的血细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞。通过选择性敲除这些细胞中的DNA修复机制，他们希望在整个淋巴和髓系系统中诱导加速衰老过程。研究者观察到，这样做确实缩短了（小鼠的）寿命，这表明，仅免疫系统本身的衰老也能导致机体衰老。更有趣的是，他们观察到多个器官中出现次生衰老，表明在这些器官中循环的衰老的髓系和淋巴细胞能够诱导这些组织的次生衰老。尽管这并不能证明慢性炎症是唯一的机制，但它确实指出了一个事实，那就是，这个区域的衰老会在整个生物体衰老中占据主导地位，因此这很可能是一个非常重要的靶标。我想强调的另一篇论文同样来自明尼苏达大学，来自Paul Robbins教授研究团队。这篇研究与COVID-19有关，这一点非常令人振奋。过去两年我们观察到，年龄是新冠病毒感染后并发症的主要危险因素。事实证明，衰老机制才是罪魁祸首。在论文中，研究者使用了一种冠状病毒小鼠模型，不是新冠病毒，而是另一种小鼠特有的冠状病毒。研究表明，在正常条件下，老年小鼠感染这种病毒后的死亡率接近100%。而后研究者给予这些老年小鼠抗衰老药物（senolytics），或采用多种基因手段清除衰老细胞，研究发现，仅仅做出这些改变，就彻底改变了疾病进程，并使得相当一部分小鼠存活了下来。这意味着，尽管未经证实，但在人类群体中，（衰老机制）很可能是引发老年人更容易受到坏结果影响的机制之一。另外，当我们评价COVID-19的人群危险因素时，不仅包括老年人群，还包括我们所说的基础疾病，也就是很多与老龄化相关的慢性疾病。这强调，年龄显然是一个很大的危险因素，但如果患有其他与年龄相关的疾病，危险也会增加——这其中当然也包括肥胖。这项研究工作的意义重大，因为我们正处在新冠疫情期间，但如果我们回头看看流感，情况也是完全相符的。我们花了一些时间去查阅文献，发现年龄和流感危险因素直接相关。我要提醒大家的是，至今，每年仍有将近4到5万人死于流感。最后我想说的是，我们知道随着年龄的增长，疫苗接种率呈下降趋势，这意味着已经处于最高风险的群体可能是对疫苗反应最少的。这很有意思。我们对这个领域的投入非常大，我们试图了解衰老机制是如何改变或调节人体对疫苗的反应能力的，并期待通过我们稍后要讨论的干预措施来揭示老化的迹象，从而试图减轻我们在老年人中看到的对疫苗的不良反应。Sebastien Thuault博士：这是一组很棒的例子。意义非凡。在这种背景下，我们如何将丰富的生物学知识应用于改善人类健康？这些转化工作是否已取得成功？是否存在挑战，这些挑战是什么？Linda Partridge博士：我们的寿命如此之长。我们现在从动物研究中知道衰老过程中出现了什么问题。我们也知道可以对此进行干预，通过药物治疗、代谢产物、基因调控、生活方式以及营养，我们知道这些基本原理。要将其应用于人类，我们亟需且许多人也正在获得研究成果的一点，就是（找到）良好的生物标志物。我们需要一些东西来证明，如果我们在人类身上尝试使用一种新药，他们是否以某种方式产生反应，表明我们靶向了正确的靶标，以便在生命后期面临年龄相关疾病风险时能让他们更加健康。人们正在努力探索诸如DNA甲基化、组蛋白修饰、 循环代谢产物、RNA转录，以及其他如蛋白质标记、炎症标志物等，试图了解人类处于衰老过程的何种阶段。当然，衰老过程的个体差异化很大，不同的个体会出现不同的问题。在衰老过程中会影响到不同的器官。我们需要一条捷径，以确定每个人在衰老过程中究竟出现了什么问题，以及特定干预措施是否会起到改善作用。针对所谓的“老化时钟”正在开展很多有趣的工作：什么使它们变慢，什么使它们加速——这非常有帮助，这才是我们真正需要的信息。目前的许多药物干预措施倾向于改变现有药物的适应症，打个比方，对一种以衰老为适应症的新药进行大规模人群试验，这将非常困难。尽管美国FDA判定衰老是临床试验的有效研究结果，但研究耗资巨大。很多正在开展的工作都表示已经有针对营养物感应网络的药物，可以改善线粒体功能等等。基于衰老特征在疾病病因学中的体现，他们计划研究这些疗法是否可以重新用于预防疾病。我认为对于新药来说，需要针对特定适应症量身定制。例如，Eric已经提到的这种抗衰老药物。我认为这将非常重要，全身性新疗法可能毒性很大。但应用于特定部位，如眼睛和关节时，它们的应用可能更安全有效。因此，我认为这些既是挑战，也是目前正取得巨大进展的领域。Sebastien Thuault博士：听起来令人振奋。Eric，你感觉呢？Eric Verdin教授：我同意Linda的观点。就这一研究领域而言，我们生活在一个非凡时代。从重大研究发现到应用于临床实践，通常需要15到20年。有趣的是，作为一种适应症，衰老正带来一系列挑战，我们作为药物研发人员不必处理。我在医学院就读时，最先学到的是希波克拉底誓言：“首先，不要造成伤害”。这意味着护理必将困难重重，并需确保所有老龄化相关的干预措施不会造成伤害。不幸的是，很多药物都有潜在危害，特别是考虑到长期用药时。所以，这确实推动了一个领域向多个方向发展。目前我们还不确定这将如何发展。很明显，人们对待衰老的态度发生了变化，认为衰老是一种疾病，或者是一种可以自行治疗的疾病。一个很好的例子是Nir Barzilai教授和他的同事开展的TAME（Targeting Aging by Metformin）试验。给健康成年人服用二甲双胍，评估他们在一定时间内的抗衰老能力。Sebastien Thuault博士：这就是Linda提到过的老药新用的例子，因为二甲双胍此前已经用于治疗糖尿病。Linda Partridge博士：二甲双胍，当然是很安全的药物。Eric Verdin教授：是的。已经有数亿剂次的应用表明，这是一种安全的药物。一项流行病学数据表明，服用二甲双胍的糖尿病患者，可以预防一些疾病的进展，例如2型糖尿病、某些癌症以及神经退行性疾病等。因此，二甲双胍看起来像一种抗衰老药物，但在非糖尿病人群中的抗衰老效果还未经证实。这就是为什么临床试验很重要。这是看待药物开发的一种方法。另一种方法是识别真正与衰老有关的特定状况，这些状况在过去没有被提及，甚至没有被识别。其中个别状况可能引出更快的药物开发途径。我举几个例子，一种是肌肉减少症，即与老化相关的肌肉质量下降。另一种是胸腺退化，即胸骨后的胸腺丢失，胸腺是T淋巴细胞发育的关键器官，会随着年龄增长而萎缩退化。还有一个例子是我们之前谈到的疫苗接种不足。事实上，这其中的很多状况正在被单独研究。最后，Linda提到眼部疾病，黄斑变性、青光眼，对这些疾病而言，以衰老细胞为靶点似乎具有治疗潜力。目前，该领域的生物技术公司正在探索这些不同的途径，我们将拭目以待。我们远没有给每人一粒药以延缓衰老的想法。我们更接近这种观点，即衰老风险增加或表现出衰老症状快速进展的人，将会成为特定药的靶向人群。Sebastien，我希望等下有机会讨论生活方式的改变，我认为这不该被遗忘，因为这是衰老的第一线证据。Sebastien Thuault博士：当然！你提到的这些努力确实是转化医学领域的创举。到目前为止，我们的谈话主要集中在生物学知识上，这些知识可以帮助我们延缓衰老进程。我们知道，某些生活方式的选择有助于实现健康老龄化和长寿，并有助于解决一些人口老龄化带来的挑战。所以，让我们来谈谈这些。Linda Partridge博士：两个关键是运动和饮食。一个人在任何年龄都可以改善健康状况，这取决于他从什么阶段开始。现代社会中存在的老龄化期间健康方面的巨大不平等，往往出自于这两个简单问题。其他的还包括吸烟，适当控制体重，避免代谢疾病和并发症，锻炼以保持心脏健康，预防肌肉减少症等。这些都是非常简单有效的干预措施。但在我熟悉的一些国家，这些并不是标准的公共卫生措施。它们只出现在肥胖的干预策略中，而非衰老。为老年人开设定期舞蹈课是一种简单的干预措施。任何年龄段的人都喜欢跳舞，这是一项很棒的运动，而且实惠又简单。但在东亚之外，几乎没有国家认真对待这些干预措施。他们应该认真对待的。Eric Verdin教授：我同意这一观点。Linda，我会举几个例子，进一步强化你的观点。有一件事是大家没有意识到的，那就是生活方式对他们预期寿命的重要性。许多人对将要发生的事抱有宿命论的看法。Calico集团最近发表了一篇论文，研究了遗传因素与生活方式因素的相对贡献。虽然对这篇论文的价值大家可能见解不一，但我认为从他们的分析中得出的一个信号是，近90%的预期寿命是由环境因素、生活方式等决定的。我认为这是一个强烈的信号，需要让人们知道预期寿命主要取决于自身。从本质上讲，你不能因为遇到的问题而责怪父母，尽管存在一些遗传影响。我们还从流行病学数据以及社会中了解到，在同一城市内，预期寿命也存在惊人的差异，有时在美国和欧洲也是如此。贫困人群的平均寿命达到67岁，而受教育程度高的富裕人群可以活到87岁。预期寿命有20年的差距。我们知道这些差异是由许多因素导致的。我确信教育是一个很重要的因素，它为人们提供了真正有效的信息。其他当然还有身体活动。我不喜欢用锻炼这个词。我认为身体活动已经足以成为关键了。营养也是一个很重要的因素，这与我们对衰老、压力和睡眠的生物学了解密切相关。最后，我们的研究领域仍然能做出很大贡献。我认为可以减缓衰老进程的药物正在研发中，它们将成为可用的药物。但是今天你能做的就是在药物即将上市时，尽可能处于最佳身体状态。一个很好的例子是锻炼或身体活动。人们在“应该做什么”这方面缺乏很多知识。人们认为我必须去健身房，必须出汗。而如果不喜欢这些，我就什么也不做。比如，我们知道步行是一种神奇的抗衰老疗法，可能是我们今天拥有的最好的疗法。有人说，如果你能将它做成药，按现有的其他药物的价值换算，它的价值将达到200亿美元。甚至当我们想到步行时，很多人会认为“我要走一个半小时，走一万步。”有一项不久前发表的研究，着眼于行走步数对预期寿命的影响。该研究的显著发现是，是在走4,700步，也就是步行大约25分钟，就可以获得近70%的身体活动效果。正如Linda提到的，我认为这应该是广泛的公共政策努力的一部分。我有时真的很困惑，我们在医疗保健方面投入巨额资金，而在预防方面的支出却很少。我希望我们的研究领域能返回基础，告诉做决定的那些人，这是最物有所值的。Sebastien Thuault博士：我同意。肯定有必要推动这些政策和改善公共卫生，通过我们已然知道的有效方法。我们的探讨即将结束。感谢你们贡献了这场风趣幽默的对话。这对该领域来说是个非常激动人心的时刻，我们可以看到这项研究如何产生如此多的影响——不仅在我们对生物学基础的理解方面，而且在临床和社会领域也产生了影响。为老龄化研究投入，就是为我们自己和子孙后代的未来投入。我非常期待见证这个领域的持续发展。再次感谢大家。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。