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日前，安进（Amgen）公司在投资者活动上不但介绍了该公司的重点研发项目，而且对截至2030年的研发策略做出了展望。该公司高管表示，目前容易被靶向的靶点已经开发出相应的疗法，而剩余的靶点大多难于靶向或者治疗指数具有挑战性。该公司表示，将对三个方向加大投入，促进攻克难于靶向的靶点。这三个方面分别为人类数据、多特异性分子、和人工智能辅助的药物开发。今天这篇文章中将介绍该公司投资者活动报告的部分精彩内容。向药明康德微信号发送“安进”即可获得下载链接，下载安进投资者活动报告PPT文件。
图片来源：安进官网
安进公司表示，人类数据将对新药发现和开发的多个方面产生重要影响。比如，依靠人类遗传学数据可以选择更有可能成功的创新靶点，选择合适的患者可以促进临床试验更快地获得更一致的结果。该公司的非癌症管线中目前有65%的靶点获得了人类遗传学数据的验证。
其中，用于治疗肥胖症和其它代谢失调的潜在“first-in-class”多特异性分子AMG 133的开发就体现了人类遗传学数据的应用。针对日本、欧洲和英国人群的多项人类遗传学研究揭示了降低胃抑制多肽受体（Gastric Inhibitory Polypeptide Receptor，GIPR）表达水平与身体质量指数（BMI）降低之间的关联。
基于这一洞见，安进开发了多特异性分子AMG 133，它在抑制GIPR的单克隆抗体上偶联了胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物。这款在研疗法可以在激活GLP-1受体的同时抑制GIPR的活性，从而调节与肥胖症和代谢失调相关的多个信号通路。
在早期临床试验中，这款疗法在治疗肥胖症患者中显示出可喜的临床疗效，高剂量药物将患者体重降低8公斤以上。
安进高管指出，未来的药物开发面对三大核心挑战：生物信号通路的冗余性，由于对健康组织的毒副作用导致药物治疗窗口有限，以及很多靶点难于成药。而开发多特异性分子有望解决这些问题。
比如，在一个分子中靶向多个与疾病相关的信号通路，可以克服生物系统的冗余，达到更好的治疗效果。安进公司开发的rozibafusp alfa（AMG 570）是一款潜在“first-in-class”抗体多肽偶联药物。它能够同时抑制刺激T细胞的ICOSL信号通路和刺激B细胞的BAFF信号通路，从而更有效地治疗多种自身免疫性疾病。
在改善药物治疗指数方面，多特异性分子可以让药物在特定疾病区域产生作用，从而降低对健康组织的毒副作用。比如，该公司开发的AMG 193是一款PRMT5小分子抑制剂，正在被开发用于治疗多种实体瘤。它的一个重要特征是在甲硫腺苷（MTA）存在的情况下优先与PRMT5结合，在MTA阳性细胞中表现出更强的杀伤能力。10~20%的实体瘤为MTA阳性，这一选择性可能在增强AMG 193抗癌效果的同时，减轻对健康组织的毒副作用。
多特异性分子可以将两种不同的分子拉近到一起，基于这一原理开发的PROTAC蛋白降解疗法有望靶向此前难于靶向的靶点。安进近日还与开发靶向RNA的小分子疗法的Arrakis Therapeutics公司达成研发合作，共同开发降解RNA的小分子药物。这一策略有望大幅度扩展可以被靶向的基因组。
安进公司还介绍了开发多特异性分子的两种技术，其中DNA编码化合物库能够让研究人员快速筛选上十亿化合物，发现创新多特异性的小分子。而单链抗体能够允许构建更为复杂的多特异性生物制品。将靶向不同抗原的单链抗体连接起来，可以生成“智能”生物制品疗法，比如只在与细胞上的两种不同抗原结合后才会产生效应。不过，生成这样的复杂生物制品难度更高，因为它不只是在人体已有蛋白的基础上进行修改。那么如何才能加快蛋白工程化的速度和成功率，产出创新多特异性生物制品？
安进公司高管表示，此前该公司的蛋白工程化平台仍然依靠对候选产品的不断迭代和实验检测推进生物制品的研发。这一过程通常要需要2-4年，才能获得进入临床检验的产品，即使进入临床，仍然不能确定生物制品的活性与预期相符，特别是多特异性抗体和蛋白。为了加快蛋白工程化和创新多特异性生物制品开发的速度，安进开展了名为Biologics NExT的项目，利用人工智能和根据氨基酸序列进行的结构预测，加快抗体发现和蛋白工程化过程。该公司生物制品副总裁Alan Russell博士说，去年AlphaFold2基于氨基酸序列精准预测蛋白结构的突破改变了生物制品的开发。此前，蛋白工程化过程需要经过不断的改造和实验检测来寻找最佳候选疗法的主要原因之一，在于科学家们无法基于氨基酸序列，预测蛋白结构，以及相关功能。而人工智能的突破让基于氨基酸序列进行结构预测成为可能。在AlphaFold2结果公布几周后，安进的科学家利用人工智能，在两个月内解决了此前两年无法解决的一款E3连接酶的合成问题，为开发创新疗法提供了新工具蛋白。
使用人工智能辅助，安进的抗体发现时间缩短了50%，蛋白工程化的成功率提高了两倍，蛋白工程化所需时间减少了70%。Russell博士表示，数据科学与生命科学的结合，将揭示蛋白序列与结构和功能关联的普适原理，进一步促进生物制品的开发。在2021年，安进的两款“first-in-class”疗法，KRAS抑制剂Lumakras和TSLP抑制剂Tezspire获得FDA的批准。在扩展Lumakras和Tezspire的应用范围之外，安进还介绍了研发管线中其它重点“first-in-class”研发项目。其中，tarlatamab是一款靶向DLL3的双特异性T细胞结合器（BiTE），DLL3在超过85%的小细胞肺癌中表达，在正常组织中几乎不表达。Tarlatamab通过将T细胞募集到癌细胞周围并激活T细胞，起到杀伤癌细胞的效果。
在早期临床试验中，这款延长半衰期的BiTE分子表现出可喜的疗效，初步中位缓解持续时间超过1年。该公司开发的efavaleukin alpha（AMG 592）是一款潜在“first-in-class”的IL-2突变体融合蛋白，旨在选择性扩展调节性T细胞（Treg），从而恢复人体的免疫平衡，治疗多种自身免疫性疾病。
在系统性红斑狼疮患者中，efavaleukin alpha能够选择性扩增血液循环中的Treg细胞数目。此外，安进还在开发多个潜在“first-in-class”双特异性生物制品，用于治疗前列腺癌，其中靶向STEAP1的双特异性T细胞结合器AMG 509已经表现出显著降低患者PSA水平的活性。
安进投资者活动报告中还介绍了多款获批疗法的运营情况和其它在研重点项目，限于篇幅本文不做一一介绍，向药明康德微信号发送“安进”即可获得下载链接，下载安进投资者活动报告PPT文件。参考资料：
[1] Amgen Business Review Meeting. Retrieved February 8, 2022, from https://investors.amgen.com/static-files/6d823d7d-2fd1-405a-8c0e-22aa91bee682
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