只为一个孩子做的药
▎药明康德内容团队编辑
“全世界约有四亿人受罕见病影响，其中一半是儿童。每十个患有罕见病的儿童里，就有三个活不到五岁。“——Global Genes
有好几周，朱莉娅·维塔雷诺（Julia Vitarello）一直不敢走近家里的那个房间。房间里的窗帘，床单，玩具……所有布局和装饰都会让她想起自己的女儿米拉（Mila）。米拉曾是她生活的中心，也曾登上新闻的头条——几年前，为了治疗她的疾病，科学家们特地开发出了一种只有她能用，只对她起效的药物。在药物的治疗下，米拉的病情曾有明显好转，却最终没有等来故事书里的童话结局。一年前的2月，这个笑容充满治愈力的十岁女孩，永远离开了这个世界。
基因里的错误
如果不是疾病，米拉也许能成为一名出色的冬奥运动员。两岁那年，她就开始滑雪。很快，她已经不满足简单的坡道，而是指着山顶，想要从最高处往下滑。米拉的夏天则在被绿荫遮蔽的步道上度过，光影交错中都是她奔跑的步伐。然而她旺盛的生命力却在三岁那年停止了爆发。先是说不出话，再是足部内弯。五岁时，她连东西都看不清了。米拉的父母带她看了一位又一位神经科医生、眼科医生、验光师和骨科医生，没人知道米拉究竟是怎么了。
终于，一次基因检测显示米拉得了巴登氏病（Batten disease）。这是一种罕见的遗传病。由于基因缺陷，米拉身体里的细胞不能及时清除产生的垃圾。日积月累之下，这些垃圾会对细胞产生毒害，最终影响大脑，导致孩子失明，失去运动能力，以及最终的死亡。
图片来源：123RF
和很多遗传病一样，巴登氏病是命运的恶作剧，是数学上的小概率事件，也是生物学上的一次偶然结合。米拉身体里的基因分别来自她的父母。从她父亲那里，米拉遗传到了一条有缺陷的基因。但只是这条基因本身，还不足以让米拉生病——她还需要从母亲那里遗传到有缺陷的基因，但医生们在测试结果里没有找到它。为了确诊，医生们建议米拉做一次全基因组的测序，找到致病的第二个突变。
这难倒了朱莉娅。米拉一家生活在科罗拉多州的郎蒙特市，这是一座不到十万人口的小镇，全基因组测序对他们来讲是一个陌生的名词。在社交媒体上，朱莉娅拍了一段视频，请求网络的协助。在被一个大型账号转发后，这条求助信息传递到了波士顿儿童医院的蒂姆西（Timothy Yu）教授这里。这名专攻儿童遗传学，熟知全基因组测序技术的医生，同时也是哈佛医学院的教授。他向米拉一家伸出了援手，邀请他们前往波士顿就诊。
为一个孩子开发的药
很快，全基因组测序找到了米拉基因里的第二个致病突变。这是一个极其罕见的变异——基因组中的另一段DNA“跳“到了相关的基因里。尽管这个基因本身并不存在错误，但意外插入的DNA，却会影响这个基因的表达——储存在DNA里的遗传信息，没有办法转变成具有功能性的蛋白质，任凭垃圾在细胞内累积。
蒂姆西原本只是答应协助找到致病的第二个突变，但看到如此罕见的遗传变异后，他的心里生出了开发药物，进行治疗的想法。他的灵感来自一种叫做Spinraza的新药，当时刚得到美国FDA的批准不久。这种药物是一种较短的核苷酸片段。当RNA分子承载着DNA里的遗传信息，前往合成蛋白质时，Spinraza可以与RNA分子结合，改变它剪切的方式，促使它生成正确的蛋白质。这正是米拉所需要的。
蒂姆西向米拉的父母提出了这个设想，然后双方一道行动。按照设计，因为米拉的情况是如此特殊和罕见，这种药物即便被开发出来，也只有米拉一个人能够使用。只给一个孩子做的药，这在医药产业也是极为罕见的。它面临的不止是研发上的挑战，也有监管上的难题。如何监管这类药物的安全性，几乎无先例可循。
难以想象其中突破了多少障碍，最终，这款药物还是被开发出来了。FDA以“同情用药通道”（compassionate use pathway），批准了这项药物的临床试验，参加试验的只有米拉一个人。这款药物也以米拉命名，被称为milasen。这一切只用了不到一年的时间。
当时的米拉病情已是非常严重，早已失去了视觉和行走能力。由于脑部病变，她还会频繁出现癫痫，让人心痛。但在milasen的治疗后，她的癫痫发作次数显著减少，严重程度也明显降低。她甚至能撑起自己的身子进食，还在睡前故事中重新展露出了她纯真的笑容。“有很多事看起来很细微，但对她的生活有很重要的意义，” 朱莉娅说道，“她的生活质量，我们家庭的生活质量都好多了。”
一位母亲的自我救赎
如果故事就此终结，那不失为一个充满希望的好结局。然而生活不是童话，人们总要面对现实与时间。尽管经历了短期的缓解，米拉的病情最终还是恶化了。有一天晚上，朱莉娅躺在米拉身旁做了一个梦，梦见米拉摆出了一头小猎豹的姿势，从床上滑落，跑向远方。醒来的朱莉娅将梦视为米拉即将离去的征兆。几天后，米拉从疼痛和混乱的生活中得到了彻底的解脱。
随后的几周，朱莉娅一直不敢靠近米拉的房间。有一天，当她终于迈出了那一步，才终于肯相信一切早已物是人非——熟悉的床单，熟悉的枕头，而女儿早已不再。她跪倒在地，失声痛哭。“很难找到一个词来形容失去一个孩子时的痛。” 朱莉娅说道。
没有米拉的日子里，朱莉娅一直在寻找情感的宣泄通道。而她在拯救米拉时所作的工作，也成了新的心灵慰藉。受milasen的影响，许多医生和科学家们也在尝试开发高度个体化的疗法，其中不少项目位于一个叫做“N=1 Collaborate”的国际化组织的旗下，蒂姆西和朱莉娅都是它的委员会成员。在一场视频会议上，朱莉娅用颤抖的声音说，米拉的情况并不特殊。全世界有太多患有罕见病的孩子，大部分都无法得到治疗。为此，我们需要开发更多只为一个孩子开发的药物。
在学术组织外，另外一些非营利机构也在追逐同样的目标。一家名为Ionis Pharmaceuticals的公司是寡核苷酸领域的先驱，这正是用于治疗米拉的技术。该公司的创始人兼前首席执行官斯坦利·克鲁克（Stanley Crooke）博士和他的妻子捐赠了320万美元，成立了n-lorem基金会（n-lorem Foundation），用于罕见疗法的开发。“治疗有2000万患者的疾病可以给世界带来重大改变，不过让一个家庭更为圆满也能够改变世界。”他说。该基金会于2020年启动，计划为约50名患者带来终身免费使用的创新疗法。
前路漫漫
尽管有着如此多的进展，朱莉娅相信推动此类药物的发展，依旧前路漫漫。即便不考虑研发的科学问题，背后依然有着多重需要考虑的因素。
其二是生产制造上的挑战。作为一类复杂的新兴分子类型，其生产上也没有专属的监管指南，因此需要根据分子的特性，开发专属的生产解决方案，在优化流程的同时，使产业能够以可接受的成本，进行可持续的大规模生产与制造。这就需要借助具有丰富寡核苷酸合成能力的化学平台，优化生产和分析开发流程，使药物的规模能快速扩大；此外，开发企业也需要有稳定的制剂配方，使寡核苷酸疗法能得到准确而有效的递送。在这些方面，药明康德子公司合全药业在近年来已搭建了包含各类寡核苷酸创新药的一体化CRDMO平台，涵盖从药物发现到商业化生产的所有材料需求，助力寡核苷酸创新药的开发。
最后则是可及性上的考虑。在n-lorem基金会之外，另一些公司则在考虑建立一个“订阅制”的模型，在较长的时间上分摊开发这种高度个体化药物的成本。这样的配套措施极有意义，因为为了治疗米拉，朱莉娅在网上筹集了三百万美元的资金，来资助milasen开发、生产和毒性检测提供。但并非所有超级罕见病患儿的父母都能做到这一点。此外，即便纳入医疗保险，患者家庭的支出依然不菲。对于这一新兴领域，保险、众筹、以及慈善等能怎么提高疗法的可及性，还需要进一步的探索。
值得期待的未来
对于未来，无论是朱莉娅还是蒂姆西，都还保持着乐观。在他们看来，有了milasen的经历，未来的超级个体化药物将在流程上更为简洁优化——当全基因组测序发现一名儿童需要全新的疗法，就能在几天内开启开发的流程。波士顿儿童医院正在做类似的工作：蒂姆西的实验室使用来自患者的皮肤和血液样本，使其转化为干细胞，并评估不同药物分子的潜在治疗效果。Milasen之外，波士顿儿童医院的另外两款疗法也已经进入了临床试验。
图片来源：123RF
“治疗米拉的药物带来了很大的希望，非常难以置信，” 朱莉娅说道，“但如果它能来得更早一点，会怎么样？”
无论未来的开发是否顺利，朱莉娅和米拉都已经创造了历史——milasen这种药品的意义，证明了如何为遗传病患者定制针对性药物。这不只限于寡核苷酸药物，还包括基于CRISPR的候选药物、基因疗法、细胞疗法或其它方式。
承载着对米拉的思念，朱莉娅还将继续走下去。在业内媒体STAT的一次采访中，朱莉娅坐在米拉房间的窗前，感受着窗外照进来的阳光。阳光照在米拉的床上，上头是一年来没有换过的床单。朱莉娅抚平床单，对记者说，这是她生命里唯一不想做的改变。
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