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很多导致疾病的蛋白难于被传统小分子药物靶向,这些蛋白被称为“不可成药”靶点。其中一种“不可成药”的蛋白类型是在细胞中被异常降解或摧毁的蛋白,这导致多种人类疾病,包括癌症、神经退行性疾病、代谢疾病和上百种遗传病。这些疾病被降解的原因是它们被加上了泛素的标签,这一标签告诉细胞利用蛋白酶体降解这些蛋白。日前,加州大学伯克利分校的Daniel Nomura教授团队与诺华生物医学研究所(NIBR)的研究人员合作,开发了一种新的治疗模式。它称为去泛素化酶靶向嵌合体(DUBTACs),能够靶向提高靶点蛋白的稳定性。相关研究发表在Nature Chemical Biology上。
DUBTACs是一种形状像哑铃一样的双功能性分子,它们的一端是一款与导致疾病的蛋白相结合的化合物,通过连接子与能够募集去泛素化酶(DUB)的化合物连接在一起。去泛素化酶能够去除会被降解的蛋白表面的泛素链,从而防止它们的降解并稳定蛋白水平。
▲去泛素化酶靶向嵌合体的作用机理(图片来源:参考资料[1])
在这项研究中,研究人员利用DUBTACs提高了一种名为CFTR的氯离子通道蛋白突变体的稳定性。通常这种突变体的降解会导致严重的囊性纤维化(CF)疾病。研究结果显示,靶向CFTR的DUBTACs能够恢复从囊性纤维化患者体内获得的原代人类支气管上皮细胞的氯离子通道功能。研究人员同时显示DUBTACs可以被用于治疗癌症。他们开发了一款能够稳定肿瘤抑制蛋白WEE1激酶的DUBTAC。WEE1激酶在很多肿瘤中被主动降解,从而促进癌细胞的增生,稳定癌细胞中WEE1激酶的水平可能终止肿瘤的生长。
▲Daniel Nomura教授(图片来源:加州大学伯克利分校官网)
文章的资深作者,加州大学伯克利分校的Nomura教授表示:“我们相信这一创新DUBTAC治疗平台可以被用于开发一种新的药物类型,治疗包括癌症、神经退行性疾病和多种遗传病在内的人类疾病。它提供了一种靶向此前被异常降解的‘不可成药’蛋白的途径。”靶向增强蛋白稳定性的研究已经进入科学转化阶段。去年,致力于靶向增加蛋白稳定性的Stablix Therapeutics完成了6300万美元的A轮融资,开发治疗罕见疾病、癌症和免疫疾病的靶向蛋白稳定剂。我们期待随着科学的进步,研究人员能够找到更多靶向“不可成药”靶点的方法,为患者造福。参考资料:
[1] Henning et al., (2022). Deubiquitinase-targeting chimeras for targeted protein stabilization. Nature Chemical Biology, https://doi.org/10.1038/s41589-022-00971-2
[2] New therapy breakthrough changes the shape of treatment for undruggable diseases. Retrieved February 25, 2022, from https://www.eurekalert.org/news-releases/944665
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