前沿 | 72周减重22.5%，NEJM报道礼来减肥药最新3期临床试验结果
▎药明康德内容团队编辑
近日，礼来公司在《新英格兰医学杂志》上发表了旗下糖尿病治疗药物tirzepatide的临床3期试验SURMOUNT-1的结果，该研究结果表明对于肥胖症患者来说，每周注射一次tirzepatide可能有助于减轻体重并改善心血管疾病的一些危险因素的指标水平，比如血压、胆固醇水平、以及糖尿病前期症状等。根据受试者数据，72周的治疗周期后患者减重最高可达22.5%。
Tirzepatide是一种新型的受体激动剂，可激活人体的葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）受体和胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体，而两者都是天然的肠促胰岛素激素。SURMOUNT-1（NCT04184622）是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，旨在评估不同剂量（5 mg、10 mg和15 mg）的tirzepatide作为低热量饮食的辅助治疗手段的疗效和安全性，试验的共同主要终点为体重降低的百分比，和体重与基线时相比降低了至少5%的患者比例。
SURMOUNT-1试验于2019年12月至2022年4月在9个国家的119个地点进行。该试验共招募了2539名受试者，均为未被诊断为糖尿病的肥胖个体（平均年龄44.9岁；67.5%为女性），要求入组成员的BMI≥30，或BMI≥27并具有至少一个与体重相关的风险因素（如高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病）。入组成员的基线体重约为104.8 kg。此外，该试验还要求入组成员具有一次或多次通过饮食控制减肥失败的经历。受试者被随机分组至tirzepatide治疗组或者安慰剂组，受试者每周接受一次皮下注射药物治疗。Tirzepatide或安慰剂的初始剂量为2.5 mg/周，在剂量递增期间每4周增加2.5 mg，直至达到维持剂量（5 mg、10 mg和15 mg），试验共持续至72周。
与安慰剂组相比，接受不同剂量tirzepatide治疗（5 mg、10 mg和15 mg）的受试者在收缩压和舒张压、空腹胰岛素、总胆固醇和其他胆固醇指标水平等方面的变化也非常显著。在为期72周的研究结束时，95.3%的tirzepatide治疗组患者血糖恢复正常，安慰剂组中这一比例仅为 61.9%，而在试验开始前，这些受试者均被认定为前驱糖尿病患者。
图片来源：123RF
在第72周，与基线相比5 mg组体重平均减少16%（16.1 kg），10 mg组减少21.4%（22.2kg），15 mg组减少22.5%（23.6kg），安慰剂组减少2.4%（2.4kg）。总体而言，85%以上的tirzepatide治疗组患者实现了至少减重5%的目标，10 mg治疗组中甚至有57%的受试者实现了减重超过20%的目标。不仅如此，tirzepatide治疗组成员的体脂变化也十分可观，治疗组平均体脂含量降低了33.9%，而安慰剂对照组仅减少8.2%。
Tirzepatide治疗组中，有78.9%-81.8%的受试者报告了至少一种不良反应事件，安慰剂组中这一比例为72%。最常见的不良反应是恶心、腹泻和便秘，主要发生在剂量递增阶段。由于该研究是在COVID-19大流行期间进行的，很大一部分严重不良事件被归因于新冠病毒感染。
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总体而言，该试验表明72周的tirzepatide治疗可以使肥胖症患者成功实现显著且持久的减重效果。该试验入组的样本量大并且受试者来自全球多地、试验完成率高，这保证了研究结果的普适性。当然，该试验也有一定的局限性。首先，入组的患者为超重或者肥胖患者，这些人群对于体重管理所付出的额外努力比一般人群多，这可能对试验结果产生干扰；另外，受试者的基线心脏代谢风险因子的检测结果相对正常，这可能削弱了tirzepatide治疗对这些指标的改善效果，尽管在试验中研究者也确实观察到了变化；本试验纳入的受试者中，仅有5.5%为超重（27＜BMI＜30），后续的研究应扩大这一人群比例。
最后，当试验持续到72周时，5 mg治疗组患者的药效已达到平台期，10 mg和15 mg组的患者也正接近平台期，因此研究者认为应该再扩展额外的2年治疗周期，以进一步了解tirzepatide的长期减重药效。
参考资料：
[1] Jastreboff, Ania M et al. “Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity.” The New England journal of medicine vol. 387,3 (2022): 205-216. doi:10.1056/NEJMoa2206038
[2] SURMOUNT-1: Tirzepatide Drastically Reduces Weight in Obese Patients, Retrieved July 22nd, 2022, from https://www.tctmd.com/news/surmount-1-tirzepatide-drastically-reduces-weight-obese-patients
[3] Lilly's SURMOUNT-1 results published in The New England Journal of Medicine show tirzepatide achieved between 16.0% and 22.5% weight loss in adults with obesity or overweight, Retrieved July 22nd, 2022, from https://fox40.com/business/press-releases/cision/20220604DE79113/lillys-surmount-1-results-published-in-the-new-england-journal-of-medicine-show-tirzepatide-achieved-between-16-0-and-22-5-weight-loss-in-adults-with-obesity-or-overweight/
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