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如果你有机会比较正常人与阿尔茨海默病患者的大脑，你不会错过两者之间的差异——严重的阿尔茨海默病患者的脑部明显地小许多，而且许多在正常情况下应该相互连接的部位，会出现许多的间隔。这种大脑萎缩，源于大脑外层皮质细胞死亡或失去相互连接。目前仍没有人知道引发此病变的确切原因，更无人晓得该如何阻止或改变这个情形。但最近由位于华盛顿州西雅图市的艾伦研究所（Allen Institute）所领导，建立高解析度脑细胞图谱的研究，或许会为此情形带来转折性的改变。
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阿尔茨海默病是造成痴呆症最常见的原因，在美国有600万阿尔茨海默病患者，但目前为止科学家仍旧不知道引起阿尔茨海默病的生物学机制。过去数十年，科学家认为大量的淀粉样蛋白积累所形成的斑块会对大脑神经细胞造成破坏，进而引起的脑功能受损是造成此疾病的主因。然而许多靶向此类斑块的疗法在临床上的成效却不显著，因此以艾伦研究所科学家为主的团队打算回归基础，以识别单个神经细胞与其他脑部细胞在阿尔茨海默疾病进程的改变开始，希冀最终能够开发保护避免神经细胞死亡的靶向疗法。在这个被称为是西雅图阿尔茨海默病脑细胞图谱（SEA-AD）的项目当中，科学家收集了来自84位脑部捐赠者，总共达120万个神经细胞的分子与细胞学相关信息。这其中包含了来自正常的年轻脑部、正常衰老患者的脑部，以及处于阿尔茨海默病不同阶段患者脑部的细胞。研究人员借由对健康脑细胞进行基础的细胞类别分析，以作为来自阿尔茨海默病患者神经细胞的对照。在第一阶段所公布的研究数据当中，研究人员主要专注于一个被称之为颞中回（middle temporal gyrus）的脑皮质区域，此区域大约在阿尔茨海默病病程中期时会受到影响。
▲研究人员展示捐赠的大脑组织被切成组织切片，用于实验研究（图片来源：CREDIT Erik Dinnel，Allen Institute）
通过对单个细胞进行RNA测序以及其他单细胞测试，此团队对脑部区域建立高解析度、高度量化的神经病理学分析。科学家们发现，在阿尔茨海默病患者中，在皮质上建立长距离连接的神经细胞特别容易受到破坏（这些细胞的功能类比于高速公路而非一般街道），这些细胞是脑部负责较为复杂认知功能的区域。而这一特殊神经细胞的发现也与临床上所观察到阿尔茨海默病的表型相呼应——患者为主要丧失像是记忆、语言与学习的认知功能。科学家们也发现一部分非神经类脑细胞比例的增加，其中包含像是脑部免疫细胞的小胶质细胞（microglia）。“我们现在已经发现一些专有的神经细胞群体在此疾病中的消失，但现在的大问题是造成这些细胞消失的原因为何？”来自艾伦研究所的Kyle Travaglini博士说道，“我们的愿景是识别那些脆弱的细胞群体，并开发相对应的疗法以保护它们避免死亡。要达成这个目标，我们首先必须了解造成这些神经细胞死亡的原因。”
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参考资料：
[1] Cell by cell, scientists are building a high-resolution map of brain changes in Alzheimer's disease. Retrieved August 2, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/960160
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