揭密阿尔茨海默病最大风险因子作用机制，MIT团队发现脑细胞也要“减肥”
▎药明康德内容团队编辑
阿尔茨海默病（AD）是导致痴呆的最主要的原因，随着其在全球范围内的发病率逐年攀升，给家庭和社会带来了沉重的医疗负担。早在一个世纪前，德国的一位精神科医生Alois Alzheimer在检查患者的大脑时注意到了淀粉样斑块的存在和神经元的大量缺失，该名患者生前患有记忆缺失和人格改变，Alzheimer医生将这些状况描述为严重的大脑皮层疾病。另一位精神病学家Emil Kraepelin在他出版的第8版精神病学手册中首次将这种病症命名为阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease）。从AD发现至今已过去了100多年，但目前医学界仍没有可以彻底治愈它的方法，尽管目前有一些可用的干预手段，但它们能做到的也仅仅是改善症状，或通过远离AD的风险因素以期预防它的发生而已[2]。
想要找到AD的治愈方法，就必须深入了解AD的发病机制。从细胞水平上看，AD的疾病标志之一是大脑中的一些神经元放电减少，导致患者的认知能力下降。最近，美国麻省理工学院的科学家们发现，大脑中的小胶质细胞对于促成这种神经元放电活动的减少起着重要作用。该研究发现，表达APOE4基因的小胶质细胞不能正常代谢脂质，导致过量的脂质堆积，并干扰着附近神经元细胞之间相互交流的能力。“APOE4基因变体是一个主要的AD遗传风险因素，许多人都携带着这一种变异体，所以我们希望通过研究APOE4，来对阿尔茨海默病的基本病理生理学有更加宏观的认识，并进一步了解哪些关键的细胞过程必须出错才能导致AD的发生。” 麻省理工学院Picower学习与记忆研究所所长，同时也是该研究的主要负责人蔡立慧博士说道。这项研究结果表明，如果研究人员能够找到一种方法来恢复小胶质细胞的正常脂质代谢，可能改善AD的一些症状。这项研究现已整理发布在学术期刊Cell Stem Cell上。
作为阿尔茨海默病最强的遗传风险因素之一，长期以来，人们针对APOE4在AD发病过程中的作用有着多种猜想，其中一种假说认为：由APOE4基因变体编码所产生的APOE蛋白参与了β-淀粉样蛋白（Aβ）、以及含有高度磷酸化tau蛋白的神经纤维缠结的产生，这两者都是AD患者的典型脑组织病变特征。但是，随着越来越多的研究证据积累，这一假说也受到了一些挑战，比如对大规模脑尸检队列的系统性神经病理学检查发现，APOE基因型也与其他蛋白病的存在及其严重程度相关，表明APOE基因型和阿尔茨海默病之间并不是简单的一一对应的关系。过去数十年间，实验技术得到了较大的发展，通过基因工程表达人类APOE等位基因的小鼠模型、病毒介导的基因转移、蛋白质组学及转录组学技术、从患者体内提取人类诱导多能干细胞等技术纷纷问世，对AD患者血浆、脑脊液中生物标志物的检测结果，以及AD患者的PET（正电子发射断层扫描）和MRI（磁共振成像）扫描等一系列结果都表明APOE与阿尔茨海默病病理生理学的其他方面有关，如tau蛋白引起的神经变性、小胶质细胞和星形细胞反应（包括神经炎症）、以及血脑屏障破坏。一些靶向APOE的干预手段已被证明在小鼠模型中是有效的，并有望转化为人体临床试验。
大约14%的人口携带有APOE4基因变体，这使得它成为与晚发型、非家族性阿尔茨海默病有关的最常见的基因变体。携带一个APOE4基因拷贝的人患阿尔茨海默病的风险比正常人群要高三倍，而携带两个拷贝的人风险则要高出十倍。除了APOE4，APOE基因还有另外两种变异体形式，即被认为对阿尔茨海默病有保护作用的APOE2和最常见的APOE3，APOE3基因型通常被认为是中性的，而APOE3蛋白和APOE4蛋白只有一个氨基酸的区别。多年来，蔡博士的团队一直在研究APOE4对大脑中各种细胞类型的影响，他们使用来自人类捐赠者的诱导多能干细胞，并对其进行改造，使其表达特定版本的APOE基因，这些细胞可以被刺激分化成脑细胞，包括神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞等。本篇研究是建立在研究团队的前期工作和方法论的基础上完成的又一突破。
图片来源：123RF
在2018年，蔡博士的团队成功证明APOE4导致神经元产生大量的β淀粉蛋白片段Aβ42，这是一种与阿尔茨海默病有关的分子，可以导致神经元变得过度活跃。该研究发现，APOE4还影响了小胶质细胞和星形胶质细胞的功能，导致胆固醇积累、炎症升高、以及Aβ无法被清除。随后，在2021年的一项后续研究中，他们进一步发现携带APOE4基因变体的星形胶质细胞对各种脂质的代谢能力明显受损，导致甘油三酯等脂质分子以及胆固醇在脑组织的堆积。在上述研究中，研究人员还发现用胆碱处理特异性表达APOE4的酵母细胞，可以逆转APOE4所造成的许多有害影响。值得注意的是，胆碱是磷脂的组成部分，也是一种常见的膳食补充剂，该研究提示日常补充胆碱有可能预防或减少APOE4突变体带来的不良健康风险，当然这一推论需要更多的研究佐证。
在这篇最近发表在Cell Stem Cell的新研究中，研究人员希望探明APOE4如何影响小胶质细胞和神经元之间的相互作用。实验结果表明，小胶质细胞在调节神经元的生理活动方面发挥着重要作用，包括在神经元集群中的细胞间交流能力。此外，小胶质细胞还有着清理大脑的损伤或病原体的功能。研究人员发现，APOE4蛋白破坏了小胶质细胞的脂质代谢能力，并阻止它们从环境中清除脂质，导致脂质分子，尤其是胆固醇在环境中的堆积。这些脂质分子可以与神经元细胞膜中的一种特定类型的钾离子通道相结合，从而抑制了神经元的放电，而在阿尔茨海默病的晚期阶段，患者的神经元兴奋性显著降低。这一机制的发现使得研究者可以构建在体外模拟阿尔茨海默病的疾病模型。
▲研究图示（图片来源：参考资料[1]）
脂质堆积的危害不止于此，它可能导致小胶质细胞的炎症水平升高，而这种类型的炎症也被发现可促进阿尔茨海默病的进展。在了解了脂质堆积对于AD病情发展的危害后，研究人员开始思考相应的干预对策。在本研究中，研究者通过用一种名为triacsin C的药物处理APOE4突变型小胶质细胞来逆转脂质过载的影响，这种药物可以干扰脂质液滴的形成。当APOE4型小胶质细胞接触到这种药物后，小胶质细胞和邻近的神经元之间的正常细胞间交流得到了恢复。遗憾的是，triacsin C对细胞有着潜在毒性，因此它并不适合作为治疗阿尔茨海默病的药物，但研究人员希望找到其他恢复脂质代谢平衡的方法来帮助对抗这种疾病。蔡博士的研究组在2021年所发布的APOE4相关研究发现胆碱也有助于恢复小胶质细胞的正常活动。
“脂质平衡实际上对整个阿尔茨海默病大脑中的一些细胞类型至关重要，所以它并不仅仅是小胶质细胞问题。关键是，你如何在多种细胞类型中恢复脂质平衡？这不是一项容易的任务，但我们正在通过胆碱来解决这个问题，这可能是一个非常有趣的角度。”蔡立慧实验室的博士后研究员Matheus B. Victor博士说道。据了解，研究人员现在正在进一步研究小胶质细胞如何从健康状态转变到 “脂质负担”的炎症状态，希望能从中发现阻止这种转变过程的方法。
蔡博士团队的研究还催生了其他类型AD疗法的开发。在既往的小鼠模型研究中，蔡博士团队发现暴露在以特定频率闪烁的LED光下，可以刺激小胶质细胞恢复活力和正常功能。或许除了药物干预，“声光疗法”也可能成为阿尔茨海默病的非侵入性、无创的治疗手段。基于这些研究，蔡博士与合作者共同成立了Cognito Therapeutics公司，希望加快这一技术的临床应用。根据Cognito Therapeutics公司的网站，旗下针对AD的数字治疗器械CogTx-001已经进入关键临床试验阶段。
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参考资料：
[1] Victor, Matheus B. “Lipid accumulation induced by APOE4 impairs microglial surveillance of neuronal-network activity.” Cell stem cell vol. 29,8 (2022): 1197-1212.e8. doi: 10.1016/j.stem.2022.07.005
[2] Livingston, Gill et al. “Dementia prevention, intervention, and care: 2020 report of the Lancet Commission.” Lancet (London, England) vol. 396,10248 (2020): 413-446. doi:10.1016/S0140-6736(20)30367-6
[3] Serrano-Pozo, Alberto et al. “APOE and Alzheimer's disease: advances in genetics, pathophysiology, and therapeutic approaches.” The Lancet. Neurology vol. 20,1 (2021): 68-80. doi:10.1016/S1474-4422(20)30412-9
[4] Cognito Therapeutics，Retrieved August 5th, 2022, from https://cognitotx.com/
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