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在阿尔茨海默病患者出现症状许多年前，β淀粉样蛋白就在他们大脑中开始积累。科研人员已经在清除β淀粉样蛋白方面投入了大量的时间和精力，不过目前仍然没有有效缓解阿尔茨海默病进展的疗法。日前，位于圣路易斯的华盛顿大学（Washington University）医学院的科学家们发现了一种增强大脑清除废物的途径。它可能有助于帮助清除大脑中与阿尔茨海默病和其它神经退行性疾病相关的有毒蛋白沉积。有趣的是，这个帮助清除废物的蛋白却是蛋白生产过程中“质检不合格”的“残次品”！
蛋白生产的过程中，核糖体在mRNA的指导下将一个个氨基酸连接在一起生成蛋白质。mRNA中的终止密码子是蛋白合成停止的信号，当核糖体遇到终止密码子时，就会停止蛋白合成。然而，蛋白合成机制偶尔会出现错误，核糖体遇到终止密码子时没有停下来，而是继续添加密码子后面序列编码的氨基酸。这种称为“通读”（read-through）的错误，通常会导致蛋白携带了一段多余的“尾巴”。在这项研究中，华盛顿大学Joseph D. Dougherty博士率领的研究团队发现，蛋白合成机制在合成水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）时会发生通读错误，合成一种更长的水通道蛋白4（AQP4X）。最初，研究人员只当它是蛋白合成“质检不过关”的“残次品”，然而进一步的研究发现，AQP4X添加的氨基酸序列在进化上非常保守，它们是不是有什么特别的功能？对AQP4X蛋白分布的进一步研究发现，这种更长的水通道蛋白4主要聚集在星形胶质细胞的端足（endfeet）部分。星形胶质细胞是大脑中的一种辅助细胞，它们的端足缠绕在大脑的毛细血管周围，辅助调控血流和将大脑中的废物通过血液循环排出。AQP4X蛋白处于调节大脑废物排泄的理想位置。
▲AQP4X蛋白（红色）在大脑毛细血管周围的分布（图片来源：Credit：Darshan Sapkota，Washington University）
为了研究提高AQP4X蛋白水平能否增强废物清除，研究人员对2560种化合物进行了筛选，发现两种能够提高AQP4基因通读的化合物。其中芹菜素（apigenin）是一种在芹菜、洋葱等蔬菜中发现的天然黄酮类化合物，而sulphaquinoxaline是一种兽医用的抗生素。在小鼠阿尔茨海默病模型中，使用这两种药物都让动物能够更快地清除β淀粉样蛋白。Sulphaquinoxaline不能在人类中安全使用。芹菜素是一种膳食补剂，不过研究人员还不清楚多少能够渗透进入大脑。文章作者警告不要通过服用大量芹菜素来防止阿尔茨海默病。研究人员目前正在寻找更有效的药物来促进AQP4X蛋白的生成。“我们在寻找能够迅速转化进入临床的化合物。”论文的第一作者Darshan Sapkota博士说，“知道它能够被药物靶向很有帮助，这意味着我们想要寻找的化合物可能已经问世。”
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参考资料：
[1] Study points to new approach to clearing toxic waste from brain. Retrieved August 30, 2022, from https://www.eurekalert.org/news-releases/962525
[2] Sapkota et al., (2022). Aqp4 stop codon readthrough facilitates amyloid-β clearance from the brain. Brain, https://doi.org/10.1093/brain/awac199
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