▎药明康德内容团队编辑
全球医药行业的产业升级正围绕数字化、智能化、自动化等方向拉开序幕，AI辅助药物研发作为其中关键性技术之一近年来已有多项重大科研成果转化落地，AlphaFold可预测出地球上几乎所有蛋白质结构，深度学习工具ProteinMPNN可一秒设计全新结构蛋白质，AI技术平台精准地从头设计出能够穿过细胞膜的大环多肽分子……然而步入临床阶段，AI制药获得临床验证的药物较少；至今仍未有已上市获批药物。对此，AI制药领域资深专家Daphne Koller教授在今年药明康德健康产业论坛上表示：“AI可以为制药做出重要贡献，实现机器与人类之间的良性协作，帮助设计实验，生成数据，分析输出结果，但可能还不是现在，要等上数十年的时间。”
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为综合分析长期以来AI制药的发展脉络和最新进展，药明康德内容团队系统梳理并分析了将AI运用于药物开发领域的24家主要AI制药公司（引自Nature Reviews Drug Discovery，详见参考资料[1]）通过官方渠道披露的临床前及临床阶段管线，力求还原真实的AI药物研发画像。
▲24家主要AI制药公司名单（图片来源：参考资料1）首先我们对24家主要AI制药公司依据AI业务性质和AI药物管线阶段进行划分，AI业务性质分为端到端AI（AI技术应用贯穿于新药发现全过程，从靶点发现到先导化合物确定到活性化合物筛选到候选药物确定）、先进AI平台/技术（拥有自主研发管线）、先进AI工具（暂无自主研发管线），AI药物管线阶段分为临床阶段和临床前阶段。分布最为密集的是已有临床管线的端到端AI公司（9家）；在AI平台/技术型公司中，有5家管线已步入临床，3家公司管线处于临床前阶段，赛道发展前景良好；而AI工具型公司中，5家公司均未披露临床阶段的管线。据不完全统计，目前这24家主要AI公司药物管线共67个（注：这些公司内部自主研发，用AI辅助发现或开发的管线，不包括官网上列出的合作研发管线）按照研发阶段划分，临床前42个，1期13个，2期11个，2/3期1个（详情请见文末附表）。尽管AI辅助药物距离上市仍然有一些距离，临床试验结果也有忧有喜，但未来我们将继续关注这些管线的发展，见证它们能否冲过上市的终点线。
在全球AI管线中，适应症集中于癌症（非罕见病）和罕见病，分别占比45%和13%。剩下42%的药物适应症针对于阿尔茨海默病、炎症性肠病、脱发等其他目前缺乏治愈疗法的疾病。研发人员期待通过AI发现全新靶点并设计分子结构提高发现“first-in-class”和/或“best-in-class”药物的潜力。
根据目前公开披露信息，全球AI管线中，除了22款药物靶点可能全新未知以外，有26款药物针对的靶点已有获批的疗法，占比39%，包括TYK2、PHD2、PI3Kα、S1P1等经过验证的靶点，大部分疗法处于临床前和1、2期。虽然这些靶点已有药物获批上市，但是在研管线的治疗模式可能追求更加经济的治疗手段，更好的药物效力，或者在克服耐药突变方面具有更好的潜力。19款药物针对正在开发的靶点，但暂无针对该靶点疗法的药物上市，占比30%，包括STING、MALT1、HPK1、GSK-3β等热门靶点，且大部分疗法处于临床早期，其中，有些靶点的在研疗法推进目前遇到巨大的挑战，比如CD47，因此可能期待通过AI平台推进相关疗法的研究。在24家主要AI制药公司中，如综合考虑临床前和临床管线，数量最多的公司依次是英矽智能（Insilico Medicine）（8）、Collaborations Pharmaceuticals（7）、Aria Pharmaceuticals（7），如仅考虑临床管线，数量最多的依次是Recursion Pharmaceuticals（6）、Relay Therapeutics（3）、Exscientia（2）、Valo Health（2）、Healx（2）、Berg（2）。因篇幅所限，本文将介绍部分临床管线较多的公司及它们的代表性管线。Recursion Pharmaceuticals——6条管线均已迈进临床阶段
Recursion Pharmaceuticals是一家临床阶段的生物技术公司，通过整合生物学、化学、自动化、机器学习和工程领域的技术创新致力于实现药物发现的工业化。 在生物学方面，Recursion使用CRISPR基因组编辑和合成生物学等工具进行研发，在实验室研究过程中，Recursion借助先进的机器人技术大规模自动化重复且繁琐的实验室工作；在实验室研究以外的阶段，Recursion使用神经网络架构对大型、复杂的内部数据集进行迭代分析和推理，使用云解决方案增加高性能计算的弹性。REC-2282是一种CNS渗透性、口服生物可利用的小分子pan-HDAC抑制剂，正在开发用于治疗NF2基因突变的脑膜瘤。Recursion通过利用其专有的AI驱动药物发现平台Recursion OS，发现REC-2282作为治疗NF2基因突变引起的疾病的潜在候选药物。这种分子似乎具有良好的耐受性，包括在多年给药的患者中，并且与其他HDAC抑制剂不同的是它可能降低心脏毒性。REC-4881是一种口服、非ATP竞争性的MEK1/MEK2小分子抑制剂，正在开发用于减少家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者的息肉负担和向腺癌的发展。REC-4881在之前的临床研究中耐受性良好，与预期用途一致，并且具有肠道定位PK特征，可能对FAP以及潜在的其他APC驱动的胃肠道肿瘤有利。REC-4881、REC-2282均已获得美国FDA和欧盟授予的孤儿药和快速通道资格认定。Relay Therapeutics——胆管癌缓解率高达88%，2期临床管线疗效优异Relay Therapeutics成立于2016年，是一家临床阶段的精准肿瘤小分子靶向药研发公司。Relay Therapeutics的Dynamo平台以蛋白质动力学为核心，应用于基于运动的药物设计的三个关键阶段。第一阶段是了解如何对意向蛋白质靶标进行药物治疗。对于每个靶标，最初的目标是更好地了解蛋白质所有结构域的结构和构象动力学，以确定潜在的新型别构结合位点。首先，Relay Therapeutics合成全长蛋白质。接下来使用一系列蛋白质可视化方法，如Cryo-EM和环境温度X射线晶体学，充分掌握目标蛋白质的动态构象。然后在计算平台中部署实验数据集，以生成全长蛋白质的虚拟模拟。下一步是发现和生成先导化合物。该公司通过整合计算和实验能力，设计基于生理相关的活动、以配体为中心的筛选化合物。这些筛选的数据为Dynamo平台的机器学习组件提供输入，能够快速确定先导化合物，然后优化直到选择候选化合物。9月11日，Relay Therapeutics在ESMO的演讲中公布了RLY-4008的最新临床实验数据，该药物针对FGFR2阳性胆管癌的疗效优异，客观缓解率高达88%。FGFR2是一种受体酪氨酸激酶，在某些癌症中经常发生变异。然而，抑制FGFR2活性的小分子通常也会抑制FGFR1和其它FGFR家族成员的活性，这种脱靶效应导致很多毒副作用。而Relay公司的专有技术平台通过对蛋白构象的动态平衡进行详细分析，开发出FGFR2特异性抑制剂RLY-4008。临床前研究表明，RLY-4008在癌细胞系中表现出对FGFR2靶标的高度选择性，在缩小肿瘤同时，对其他靶标影响极小。Exscientia——首家将AI设计药物推进临床的公司Exscientia成立于2012年，是一家人工智能驱动的药物发现公司。Exscientia技术平台的应用场景主要集中在靶标发现、药物设计、生物物理筛选、分析预测肿瘤学临床结果。针对靶标发现，Exscientia在机器学习模型中结合遗传数据和全球文献来预测和确认疾病-靶标关联，通过成药性和易处理性评估确定合适靶标。关于药物设计步骤，Exscientia使用稀疏数据能够为靶标设计分子和主动学习，显著提高候选药物发现效率；平衡分子编码功效、安全性和生物利用度，并大幅提高临床环境中的成功机会。进入实验环节，基于片段的筛选和X射线技术为AI设计提供了理想的实验基础，转导组和生物物理实验能够优化这个关键目标家族的设计，高内容数据使Exscientia能够开发最广泛的机器学习模型和AI设计机会。在精准医学领域，Exscientia使用活体患者组织和人工智能的力量证明肿瘤学临床结果改善。值得一提的是，Exscientia是首家将AI设计药物推进至临床的公司，但令人遗憾的是全球第一个进入1期临床的AI药物DSP-1181已中止研发，截至当前该公司还有2条临床阶段管线。EXS-21546是AI设计的A2A受体拮抗剂。一些肿瘤会产生高水平的腺苷，它会结合并激活免疫细胞上的A2A受体，从而抑制免疫系统的抗肿瘤活性。正在研究的EXS-21546抑制高浓度腺苷激活A2A受体的能力，从而促进免疫细胞的抗肿瘤活性。DSP-0038被设计为单个小分子，具有5-HT2A受体拮抗剂和5-HT1A受体激动剂的双重功效，同时选择性地避免了类似受体和不必要的靶点，例如多巴胺D2受体。DSP-0038是Exscientia使用AI技术发现的进入临床试验的第三个分子。综上所述，AI制药依然是新兴的年轻领域，82%的药物还处在临床1期及更早的研发起步阶段，个别的研发失败案例在所难免，也无法推翻AI制药的底层逻辑。在AI药物的临床管线中，RLY-4008具有良好的抗脱靶效应，REC-2282、REC-4881在同类抑制剂中呈现出新颖的作用机制，由此可见AI发现药物在结构、药理机制上能够提供独到的创新之处。因此对于AI制药，不应过分神化，也不应盲目唱衰，而应秉持冷静客观的态度，看到AI对制药产业带来的冲击与革新，接受新事物发展过程中必经的挫折与漫长。
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1.Madura K. P. Jayatunga et al., (2022) AI in small-molecule drug discovery: a coming wave? Doi: https://doi.org/10.1038/d41573-022-00025-12.Artificial Intelligence for Drug Discovery Landscape Overview Q1 2022, Retrieved Octobor 14 2022, from https://www.deep-pharma.tech/ai-for-drug-discovery-q1-2022
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