速递 | 临床获益率38%，PROTAC疗法最新数据出炉
▎药明康德内容团队编辑
Arvinas今日公开其创新PROTAC蛋白降解剂ARV-471的试验结果，表明在接受前期中位4线疗法的患者群中，观察到38%的临床获益率（CBR）。根据此结果，Arvinas计划启动两项后续临床3期关键试验，以对药品疗效作进一步检视。
乳腺癌是最常见的癌症形式之一。根据美国国家癌症研究所（NCI）估计，2017年约有25万名妇女被诊断患有乳腺癌，其中超过4万名病人因其去世。ER+/HER2-乳腺癌约占乳腺癌病患的70%左右。这类病患在初期可以通过内分泌阻断疗法治疗，但随着疾病进展，肿瘤会对此疗法产生抗性，同时也会累积许多突变，造成治疗上的困难。
PROTAC分子是一种创新的疗法，其一端可以结合靶点蛋白，另一端可以募集E3泛素连接酶，给靶点蛋白打上泛素的“标签”，促进它们被蛋白酶体降解。这一作用方式可能提供靶向以往“不可成药”靶点的新手段。
ARV-471就是一款广受关注的PROTAC疗法。作为一款口服、靶向降解雌激素受体（ER）的PROTAC蛋白降解剂，ARV-471可在肿瘤细胞内降解几乎所有的ER分子，并在许多ER驱动的动物肿瘤模型中，引起肿瘤大量的缩小。
这次所公布的VERITAC扩增队列2期试验部分，检视ARV-471作为单药治疗晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者的疗效与安全性。试验终点为CBR（即达成完全、部分缓解，或疾病稳定≥24周）。共有71位患者入组，分别接受每天ㄧ剂200 mg（n=35）或500 mg（n=36）ARV-471治疗。分析显示，所有患者（n=71）的CBR为38%，其中两位患者为确定的部分缓解，其余均为疾病稳定。
一些分析师指出，虽然该临床结果中未观察到完全缓解，且出现部分缓解的患者比例较低，但也需要考虑这些患者的疾病都较为难治——她们都曾接受过CDK4/6抑制剂治疗，并有79%与73%患者曾分别接受过激素药物fulvestrant与化疗的治疗。其中45%接受化疗的患者，其肿瘤已产生转移。相比之下，其他类似临床试验中，接受过先前治疗的患者比例并不高。
另外该试验也观察到了一个有趣的现象：带有突变型ESR1基因（n=41）的患者，其临床获益率更高，达51.2%（野生型为20%）。此外，所有患者（n=71）的中位无进展生存期（PFS）为3.7个月，而此数值在带有突变型ESR1基因（n=41）的患者中则为5.7个月。
安全性方面，两个剂量的ARV-471皆具良好的耐受性，治疗相关不良反应（TRAE）多属1、2级。
Arvinas的总裁兼首席执行官John Houston博士在新闻稿中提到：“试验中所有的病患皆接受过至少一次CDK4/6抑制剂的治疗，且许多患者在接受fulvestrant与化疗后产生疾病进展。在这些经过大量前期治疗的病患中，我们仍看见VERITAC试验的积极结果，这强化了我们对ARV-471的信心。我们将准备启动两项关键试验，目标是提供病患与医生一项潜在的新疗法以对抗乳腺癌。”
Arvinas预计于今年第4季度启动一项临床3期试验，检视ARV-471作为治疗转移性ER+/HER2-乳腺癌患者二线疗法的可能。另外一项临床试验预计于2023年第1季度启动，检视ARV-471与CDK4/6抑制剂palbociclib联用，作为一线疗法治疗转移性ER+/HER2-乳腺癌患者的疗效与安全性。
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参考资料：
[1] Arvinas Announces ARV-471 Achieves a Clinical Benefit Rate of 38% in Evaluable Patients and Continues to Show a Favorable Tolerability Profile in its Phase 2 Expansion Trial (VERITAC). Retrieved November 22, 2022 from https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-announces-arv-471-achieves-clinical-benefit-rate-38
[2] Company Presentation, dated November 21, 2022. Retrieved November 22, 2022 from https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1655759/000165575922000059/veritac_sabcs2022.htm
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