▎药明康德内容团队编辑
近日，致力于推进靶向蛋白质降解（TPD）以提供新型小分子蛋白质降解药物的生物医药公司Kymera Therapeutics宣布，其用于炎症性疾病的IRAK4降解剂KT-474的1期临床试验的患者队列部分取得了积极的临床结果。新闻稿指出，赛诺菲（Sanofi）已承诺将KT-474推进到2期临床试验。此外，该公司还报告了其另外三个肿瘤学项目的最新动向。
IRAK4是Toll样受体（TLRs）和IL-1受体介导的炎症发生中的关键性蛋白。这些信号通路的异常是多种炎症性疾病的潜在机制，包括类风湿性关节炎、特应性皮炎（AD）、化脓性汗腺炎（HS）等等。KT-474是Kymera公司开发的潜在“first-in-class”IRAK4口服蛋白降解剂。它通过与IRAK4结合，募集E3泛素连接酶给IRAK4打上泛素的“标签”。这些“标签”会指引IRAK4蛋白被细胞的“垃圾回收系统”蛋白酶体降解，从而阻断IRAK4介导的信号传导。与靶向激活TLRs和IL-1受体的细胞因子的抗体疗法相比，靶向IRAK4能够同时阻断多种炎性细胞因子的信号通路。而且，KT-474通过降解IRAK4，还能阻断它作为结构蛋白介导的信号传导，达到IRAK4激酶抑制剂达不到的作用。目前，Kymera正把HS和AD作为KT-474的重点适应症。
此次公布的结果为1期临床试验的C部分，旨在于HS和AD患者中确认此前在健康受试者中观察到的药代动力学/药效学（PK/PD）和安全性数据。患者在进食状态下每天接受一次75 mg KT-474（与此前研究中健康受试者在禁食状态下接受100 mg剂量时的暴露量相似），给药28天后进行两周的随访。最终，12例HS患者和7例AD患者接受了PD和临床疗效的评估。PK/PD结果显示，KT-474在血液和活动性皮肤病变中具有强大的IRAK4敲低效果。在HS和AD患者中，KT-474表现出的血浆PK特征与在健康受试者中相当。这些患者皮肤病变的基线IRAK4水平比健康受试者大约高出两倍。与健康受试者相比，患者的血液和皮肤中IRAK4的敲低情况类似，最多的降解超过90%。
对抗炎症生物标志物的活性检测结果显示，KT-474能够广泛抑制促炎细胞因子和趋化因子，并具有良好的安全性。在离体细胞因子刺激测定中，KT-474显示出对多种疾病相关细胞因子的广泛和深度抑制，在HS患者中的抑制率为84%，在AD患者中的抑制率高达98%。在两个患者组中观察到的细胞因子减少情况与在健康受试者中观察到的类似或更好。KT-474还减少了体内几种循环细胞因子和急性期反应物，如IL-6、CRP、IL-1b和血清淀粉样蛋白A（SAA）。在皮肤病变的连续活检中，至少在50%可评估患者中被极大地下调的促炎基因转录物，包括但不限于：AD患者中的IL-5、NLRP3、CXCL1和IL-2RB，以及HS患者中的IL-1b、IL-36A、IL-17A、IFN-g、IL-8、颗粒酶B（granzyme B）、IL-2RA和CSF3。疾病负担和症状的临床终点结果显示，KT-474在给药4周后显示出具有高度竞争力的疗效，大多数HS和AD患者表现出了实质性的缓解。试验收集的AD临床终点包括湿疹面积与严重程度指数（EASI）评分、峰值瘙痒数值评定量表（NRS）和经验证的特应性皮炎研究者全球评估量表（vIGA-AD）。在所有患者中，vIGA-AD表现为稳定或有改善。其他结果如下表所示。
试验中收集的HS临床终点包括脓肿和炎性结节（AN）计数、疼痛NRS、瘙痒NRS和HS医生整体评估（HS-PGA）。在所有患者中HS-PGA表现为稳定或有改善。其他结果分为针对包括极重度患者在内的所有HS患者（n=12）或仅针对中度和重度的患者（n=10）的两种分析结果，如下表所示。
安全性方面，KT-474总体上是安全的，耐受性良好，没有严重的不良事件，没有药物相关感染，也没有因不良事件而中断或停药。不良事件主要是轻微的头痛、疲劳和腹泻，并且能完全消退。在第7-14天观察到适度的、非不良的QTcF（经Fridericia公式校正后的心电图QT间期）延长，其平均值略低于在健康受试者中相似时间点的平均值。这种QTcF延长会随着持续给药而自发下降，到第28天就会消退至基线，停止给药后则保持在相同的正常范围内。赛诺菲正与Kymera公司在肿瘤学和免疫肿瘤学以外的领域开发KT-474（SAR444656），并承诺将其推进到2期临床试验中去。这项研究的首个试验将于2023年开展，以探索KT-474在HS和AD中的治疗潜力。除了公布KT-474的1期临床结果，Kymera还对其另外三个肿瘤学项目进行了更新。KT-333与KT-413是新颖的蛋白降解小分子药物，分别可降解STAT3与IRAK4蛋白。这两款候选药物目前正处于1期临床试验中，均在剂量递增试验中显示出了实质性的靶点敲低作用，且未观察到剂量限制毒性。此外，MDM2蛋白降解剂KT-253的IND申请已获美国FDA的批准，将于2023年启动1期临床试验。
▲Kymera Therapeutics的研发管线（图片来源：Kymera Therapeutics官网）Kymera的创始人、总裁兼首席执行官Nello Mainolfi博士表示：“对Kymera和蛋白质降解领域来说这都是一个关键时刻。Kymera的成立旨在利用靶向蛋白降解的巨大潜力，为患者带来更有效的治疗方法。我们相信，我们首次证明了KT-474降解剂在肿瘤学以外，对例如HS和AD等复杂炎症性疾病的临床影响。此外，令我们感到兴奋的是，我们肿瘤学管线中的项目从临床前转变到在人类患者中进行，在PK、PD和安全性方面实现了一致的结果，验证了我们专有的分子设计和转化定量系统药理学模型。我们正在努力实现我们的宏伟目标，即建立一家不受疾病和技术影响、充分整合的全球生物医药公司，并将继续在多个适应症中推进具有潜在‘best-in-class’、差异化特征的降解药物。”“HS和AD患者数据令人鼓舞，这些数据突出了KT-474的广泛潜力，继续证实了赛诺菲对该目标的承诺以及TPD解锁这一关键通路的独特能力，”赛诺菲免疫学和炎症全球开发负责人Naimish Patel博士表示，“我们期待着将该项目推进到2期研究，以及KT-474为各种免疫疾病患者提供治疗选择的潜力。”
药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。
▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息
▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放
参考资料：
[1] Kymera Announces Positive Results from Phase 1 Clinical Trial Evaluating KT-474 in Patients with HS and AD and Sanofi’s Decision to Advance KT-474 into Phase 2 Clinical Trials. Retrieved December 14, 2022, from https://investors.kymeratx.com/news-releases/news-release-details/kymera-announces-positive-results-phase-1-clinical-trial
免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。