首个！转移性肿瘤生存期翻倍！细胞疗法大型3期试验结果公布
▎药明康德内容团队编辑
近日，《新英格兰医学杂志》中公布了一项细胞疗法的突破！在一项大型随机临床3期试验中，研究人员证实肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法能显著延长实体瘤患者生命。行业媒体指出这项研究有着里程碑的意义：一方面，这些病患已对现有免疫疗法产生抗性，细胞疗法能取得疗效，更显得不易；另一方面，在实体瘤治疗上，这也是TIL疗法首次进行的大型随机3期试验，具有重要的概念验证意义。
TIL疗法指的是从癌症患者肿瘤中提取内部浸润的免疫细胞，并将这些细胞在体外进行培养增殖，最后再放回病患体内的疗法。这些免疫细胞包含像是T细胞、B细胞、自然杀伤细胞等等，是身体防御癌症的重要一环。包含部分T细胞在内，这些细胞能够通过辨认肿瘤细胞表面所表达的各种新抗原来攻击、破坏癌细胞。
在1980年代，来自美国国家癌症研究所（NCI）的免疫学家Steve Rosenberg博士便提出假说，认为只要给予这些浸润在肿瘤内部的免疫细胞一些刺激，便能够恢复它们毒杀癌细胞的能力。Rosenberg博士依此对黑色素瘤患者进行治疗，并在经过一系列的改善后成为现今TIL疗法的基石：即不对免疫细胞进行筛选，而是从切除肿瘤中提取内部所有淋巴细胞进行增殖，并在之后全部重新输入病患体内。除此外，病患进行TIL疗法前会通过化疗杀死现有白细胞，使得新注入的TIL有空间在体内增长，同时向病患输注白介素-2（IL-2）以刺激免疫系统功能。
图片来源：123RF
基于类似TIL疗法的设计原理，这次公布的试验共募集了168位转移性黑色素瘤患者，以1：1的比例，通过随机分配接受TIL疗法或是CTLA-4抗体伊匹木单抗（ipilimumab）的治疗。值得注意的是，试验中绝大部分的病患已经对包含Keytruda在内的PD-1抑制剂产生抗性，仅有11%的患者接受TIL疗法作为一线疗法。
数据分析显示，接受TIL疗法的患者的无进展生存期是对照组的两倍。TIL疗法组患者的平均无进展生存期为7.2个月（95% CI：4.2-13.1），而此数值在活性对照组患者中仅为3.1个月（95% CI：3.0-4.3）。有约一半（49%）的TIL疗法组患者对治疗产生应答，并有20%接受治疗的病患达成完全缓解。另一方面，仅有21%的活性对照组患者产生应答，7%患者达成完全缓解。
“告诉你实话吧！一直到分析结果出来以前，我都不曾预期两组病患生存期的差距会如此之大。我真受这些结果所鼓舞。从之前一些TIL疗法的小型试验结果我们知道，这些产生完全缓解病患的长期预后非常良好。”NCI肿瘤医学家John Haanen博士说道。
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而TIL疗法之所以能够具有如此出色的抗肿瘤能力，其原因之一便在于这些TIL细胞是在天然状态下发展出辨认肿瘤中各式不同靶标的能力。肿瘤可能通过失去像是CAR-T这种靶向疗法所针对的靶标来避免被攻击，然而TIL疗法的多价性使得肿瘤很难逃离这种治疗模式，因此患者具有治愈的可能。
然而TIL疗法本身亦存在着许多局限，除了在接受疗法前，化疗与IL-2的使用会造成病患毒性反应外，并非所有病患都能够进行治疗。进行此疗法的第一步驟是进行手术切除肿瘤，但并非每位癌症患者的肿瘤都适合以手术移除。此外，也并不是所有植入的淋巴细胞都能够成功建立起对抗肿瘤的防御系统，有些则需另外经过基因工程化过程来加强其抗肿瘤能力。
虽然仍有许多困难需要克服，但TIL疗法所展现的优秀抗癌潜力为癌症患者带来希望的明灯。希冀科学家能够早日有所突破，并将此疗法扩大应用至其他癌症种类的治疗上，以造福更多广大癌症患者。
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参考资料：
[1] In ‘landmark’ study, cell therapy exceeds expectations in melanoma patients. Retrieved January 25, 2023 from https://www.statnews.com/2022/12/07/a-landmark-cancer-study-shows-successful-cell-therapy-treatment-on-melanoma-patients/
[2] Rohaan, Maartje W et al. “Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy or Ipilimumab in Advanced Melanoma.” The New England journal of medicine vol. 387,23 (2022): 2113-2125. doi:10.1056/NEJMoa2210233
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