这种病让人吃不下饭……年轻人一定要注意！

▎药明康德内容团队编辑

编者按：世界范围内，癌症对公共健康和经济都造成了沉重的负担，据国际癌症研究机构（IARC）统计，仅2020年，全球因癌症去世的人数近1千万、新增癌症确诊人数更是高达1900余万。与此同时，癌症也是医药行业最为关注的领域之一，创新疗法在过去几年中层出不穷。为了及时分享全球最新的癌症疗法，药明康德内容团队也将做系列盘点，向读者介绍海外权威癌症协会的相关信息。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

很多人都爱美食，吃也是日常必须要做的事情，可有一些疾病偏偏让人无法正常进食，从此与美食绝缘，食管癌便是其中之一。

食管是连接着咽喉和胃的一条细长管道，负责将食物输送至胃，并且可以防止胃酸或消化液反流。民以食为天，食管癌却会导致患者吞咽困难甚至无法进食，危及生命。食管癌的发病与饮食及生活习惯密切相关，比如食物温度过高，经常食用腌制食品等原因。并且有研究显示，过去几十年里，50岁以下人群中患上食管癌的风险不断上升。面对日益沉重的食管癌疾病负担，创新疗法的不断涌现有望改变这一现状，并为患者带来更多获益。在今天的内容中，药明康德内容团队将基于美国癌症协会的官方信息，为读者介绍食管癌的主要创新治疗药物。

图片来源：123RF

治疗食管癌的靶向药有哪些？

靶向药的作用方式与和癌症治疗中常见的标准化疗药物不同，它们所针对的是具肿瘤特异性的靶点，对于一些化疗已不再起效的患者，靶向药可能发挥治疗作用。靶向药既可以与化疗一起使用，也可以单独用药。当前食管癌的靶向治疗主要围绕HER2、VEGF、NTRK等靶点展开，以下本文将针对这些靶点的相应靶向药进行一一介绍。

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1. HER2靶向药

HER2蛋白是癌细胞表面一种可以帮助其生长的蛋白质，在一些癌细胞的表面（比如食管癌），HER2蛋白的水平很高，而这是因为癌细胞内拥有大量的HER2基因拷贝。HER2水平升高的癌症被称为HER2阳性癌症，靶向HER2蛋白的药物对于这类癌症有显著的治疗效果。目前临床上用于食管癌治疗的HER2靶向药主要包括曲妥珠单抗（trastuzumab）和抗体偶联药物（ADC）Enhertu。

曲妥珠单抗是一种靶向HER2的单克隆抗体。它可用于治疗一些HER2阳性的胃食管交界部（GEJ）癌症患者。曲妥珠单抗对于HER2阴性的癌症患者不适用，因此在用药前，需要对患者的肿瘤组织进行HER2蛋白或基因检测。

美国FDA在2021年批准曲妥珠单抗用于治疗HER2阳性局部晚期或转移性GEJ腺癌患者，该药物针对GEJ癌和GEJ腺癌的适应症也得到了中国药监局的批准。

曲妥珠单抗的大多数副作用相对温和，常见的副作用包括发烧和发冷、咳嗽和头痛，在第一次用药后这些副作用出现的频率降低。此外，这种药物有时也可能引起心脏损伤，导致心肌功能减弱。需要注意的是，曲妥珠单抗不能与蒽环类化疗药物（如表柔比星或多柔比星）一起使用，这两类药物一旦联用会进一步增加心脏损伤的风险。在开始用曲妥珠单抗进行治疗之前，可能需要检查患者的心脏功能。

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Enhertu是一种由曲妥珠单抗和化疗药物deruxtecan相连所构成的抗体偶联药物。曲妥珠单抗通过与在癌细胞表面HER2蛋白的交互作用，将化疗药物直接递送给癌细胞。美国FDA在2021年批准该药物用于治疗HER2阳性局部晚期或转移性GEJ腺癌患者，目前它在中国的上市申请仍在申报中。

这种药物可能导致血细胞计数低，从而增加感染和出血的风险。其他的常见副作用包括恶心、呕吐、腹泻或便秘、食欲不振、发烧、感觉疲劳和脱发。在部分患者中，这种药物可能引起严重的肺部疾病，甚至可能威胁到生命。其他严重但较为罕见的副作用为心脏损伤，因此在开始使用这种药物治疗之前，可能需要检查心脏功能。

2. VEGF受体靶向药

癌症的生长和扩散离不开新生血管为其源源不断的输送养分，VEGF便是控制身体制造新血管的蛋白质之一，VEGF通过与癌细胞表面的受体结合来启动新生血管生成。食管癌治疗中常用的VEGF受体靶向药为雷莫西尤单抗（ramucirumab），它通过与VEGF受体结合从而阻断制造新生血管的信号传递，这可以帮助减缓或停止肿瘤的生长。

雷莫西尤单抗在2014年获得了美国FDA的批准，作为单药治疗晚期GEJ腺癌，并在之后进一步扩大适应症范围，作为单药或与紫杉醇联用治疗晚期或转移性GEJ腺癌。

雷莫西尤单抗最常见的副作用是高血压、手臂或腿部肿胀、蛋白尿和疲劳。罕见但严重的副作用包括血栓、严重出血、胃或肠穿孔，以及伤口愈合障碍。

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3. NTRK靶向药物

在一些癌症中，细胞内的某些基因会不正常的连接在一起。其中，NTRK基因与另一个基因融合所产生的突变蛋白可能导致细胞的异常生长。TRK抑制剂则是靶向这类突变蛋白的药物，包括恩曲替尼（商品名：罗圣全）和拉罗替尼（商品名：维泰凯），这些药物适用于治疗携带NTRK基因融合的食管癌，特别是那些不能通过手术切除或癌症已经扩散到其他身体部位的患者。

美国FDA在2019年加速批准恩曲替尼用于治疗NTRK基因融合突变的实体瘤成人及儿童患者，拉罗替尼同样也在2018年获得了FDA的加速批准，以治疗携带NTRK基因融合突变的实体瘤患者。上述两种药物均获得了中国药监局的批准，用于实体瘤患者的治疗。

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靶向NTRK融合基因的药物最常见的副作用是疲劳、恶心、呕吐、眩晕、咳嗽、腹泻和便秘。其他更加严重但不太常见的副作用包括肝脏问题和精神混乱。

食管癌的免疫疗法有哪些？

免疫疗法指的是通过药物来帮助人自身的免疫系统更有效地发现并摧毁癌细胞。目前被用于治疗食管癌的免疫治疗药物为免疫检查点抑制剂。免疫检查点蛋白是免疫细胞表面的一种蛋白质，它的功能就像是控制免疫系统启动或关闭的开关，癌细胞有时利用这些检查点蛋白来避免被免疫系统攻击。免疫检查点抑制剂可以帮助恢复身体免疫系统对癌细胞的反应。

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1. PD-1抑制剂

PD-1是T细胞上的一种蛋白质，有助于防止T细胞攻击身体的其他细胞。阻断PD-1可以提高免疫系统针对癌细胞的免疫反应，从而缩小肿瘤尺寸或减缓其生长。食管癌的免疫治疗药物包括帕博利珠单抗（商品名：可瑞达）和纳武利尤单抗（商品名：欧狄沃）。

帕博利珠单抗可用于治疗食管或GEJ的晚期癌症，通常是在无法进行手术和放化疗等治疗时。根据患者病情，帕博利珠单抗可以单独用药或与化疗联合用药。对于HER2阳性的晚期GEJ癌症患者来说，帕博利珠单抗也可以和化疗以及靶向药物曲妥珠单抗一起使用。

美国FDA在2019年批准帕博利珠单抗单药治疗复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌，这些患者的肿瘤表达PD-L1（CPS＞10）且既往接受过一种或多种系统治疗后仍出现疾病进展。2021年，FDA进一步批准了其更多的适应症，批准帕博利珠单抗与含铂和氟嘧啶化疗联用，一线治疗局部晚期或转移性食管癌或GEJ腺癌患者，这些患者不适于手术治疗或确定性化放疗。此外，帕博利珠单抗与曲妥珠单抗和含氟嘧啶及铂类化疗联合，一线治疗局部晚期不可切除或转移性HER2阳性GEJ腺癌也得到了FDA的批准。

目前，帕博利珠单抗针对食管癌、GEJ癌、食管鳞癌的适应症已经获得了中国药监局的批准。

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纳武利尤单抗针对食管癌的适应症范围十分广泛。它被FDA批准用于既往氟尿嘧啶和铂类药物化疗后不可切除的晚期、复发性或转移性食管鳞状细胞癌患者的治疗，无论肿瘤的PD-L1表达情况如何；此外，它还获批联合含氟嘧啶和铂类化疗药物一起治疗晚期或转移性GEJ癌和食管腺癌患者，且无论PD-L1的表达状况。2021年5月，FDA批准其辅助治疗经新辅助放化疗（CRT）及完全手术切除后仍有病理学残留的食管癌及GEJ癌患者；去年5月，FDA再次批准扩大其适应症，允许纳武利尤单抗联合氟尿嘧啶和含铂化疗或联合伊匹木单抗一线治疗不可切除的晚期或转移性食管鳞状细胞癌成人患者。

中国药监局也批准了纳武利尤单抗用于治疗多种实体瘤，其中包括食管癌、GEJ癌、食管腺癌、食管鳞癌、GEJ腺癌。

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2. CTLA-4抑制剂

与PD-1一样，CTLA-4也是一种免疫检查点蛋白。在食管癌的治疗中，以CTLA-4为靶点的药物为伊匹木单抗（商品名：逸沃），FDA批准其与纳武利尤单抗一起使用，一线治疗不能通过手术切除的晚期或转移性食管鳞状细胞癌成人患者。目前伊匹木单抗已获得了中国药监局的上市批准，但其针对食管癌的适应症仍在申报中。

上述这些免疫治疗药物的常见副作用可能包括疲劳、咳嗽、恶心、皮疹、食欲不佳、便秘、肌肉或关节疼痛、瘙痒、发烧和腹泻。

其他更为严重但较为罕见的副作用包括输液反应和自身免疫反应。具体来说，有些人在注射药物时可能会出现输液反应并出现一系列症状，其中可能包括发烧、发冷、面部潮红、皮疹、皮肤瘙痒、头晕、气喘和呼吸困难。此外，由于这些药物的作用机理是消除身体免疫系统的一个保障机制，在少数情况下用药后免疫系统可能会开始攻击身体的其他正常组织，这可能在多种器官中导致严重的甚至威胁生命的不良状况。

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结语

目前，食管癌的治疗仍然颇具挑战性。靶向疗法和免疫疗法等创新治疗模式的快速发展在遏制肿瘤生长、改善食管癌患者生存率方面已经取得了一定进展，但由于不同人群对药物反应不同，以及药物副作用和耐药性的发生，这些疗法暂时不能惠及所有患者，仍需要进一步优化现有药物的临床应用，并开发更多具有良好疗效和有限副作用的全新治疗策略以治疗食管癌。我们相信，随着新型治疗靶点的发现，会有越来越多的有效食管癌创新疗法被开发出来，以战胜这种严重威胁人类生命的疾病。

限于篇幅，本文只对一部分食管癌疗法进行了介绍，并未列举所有疗法，我们也将密切关注癌症研究领域的进展，为读者介绍最新的治疗方法。

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参考资料：

[1]Targeted Drug Therapy for Esophageal Cancer，Retrieved Jan 15th, 2023, from https://www.cancer.org/cancer/esophagus-cancer/treating/targeted-therapy.html

[2]Immunotherapy for Esophageal Cancer，Retrieved Jan 15th, 2023, from https://www.cancer.org/cancer/esophagus-cancer/treating/immunotherapy.html

[3]CANCER FACT SHEETS, Retrieved Jan 15th, 2023, from https://gco.iarc.fr/today/fact-sheets-cancers

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