▎药明康德内容团队编辑
“他毫不犹豫地敲响警钟，让人们看到我们在做什么，而不是为了荣耀而埋头前进——他从来没想过出名，也从没想过要获得诺贝尔奖，他只是做了他热爱的事。”
2023年2月15日，在斯坦福大学校园的家中，保罗·伯格（Paul Berg）教授在家人的陪伴下安然离去，享年96岁。他是斯坦福大学的生物化学教授，因其开创性的工作——创造了第一个重组DNA分子获得了1980年的诺贝尔化学奖。这项工作打开了基因工程领域的大门，为基因研究开辟了新的道路，并因此诞生了许多挽救生命的药物。人们尊称保罗教授为“基因工程之父”。事实上，抛开诺奖得主的光环，保罗教授作为一名科学家的高尚人格同样令人肃然起敬。在今天的文章里，药明康德内容团队将结合公开资料为大家回顾这位伟大的科学家简单、纯粹的一生。
1926年6月30日，小保罗·伯格降生于纽约的一户皮草商人之家。尽管没有家族熏陶，在他上高中时，两本医学科学家的著作也使他产生了成为一名科学家的崇高理想。而将他理想种子催生出萌芽的，是他高中时期的一位管理员老师——索菲·沃尔夫女士。尽管索菲老师的本职工作只是看管提供化学、物理和生物课程的库房，但她对年轻人非常亲切，并愿意为对科学感兴趣的孩子尽可能地提供帮助。不仅如此，她还组织了一个课后的科学俱乐部，以激发学生们的好奇心和创造力。在这个小小的俱乐部中，保罗开启了他最初的“探索”生涯。
通常，索菲老师并不会直接回答学生提出的问题，而是让他们自己通过各种方式寻找答案，这经常会使一个小问题扩展成一个小型的研究项目。这种通过实验解决问题所带来的满足感是一种非常令人陶醉的体验，这种快乐几乎令保罗上瘾。这些小“课题”为保罗培养了好奇心和寻求解决方案的本能，这可能是索菲老师给保罗带来的一生中最宝贵的财富。后来，在保罗教授的自传中他表示：“随着时间的流逝，我学到的许多事实都被遗忘了，但我从未失去对探索的兴奋。”
年轻的保罗获得了进入宾夕法尼亚州立大学学习生物化学的机会，并于1948年获得了生物化学的本科学位。在大四时，他接触到了来自凯斯西储大学的许多有趣的科学论文，令他十分着迷。毕业后，他毫不犹豫地选择去这所大学继续攻读生物化学博士学位。保罗教授在自传中称，这是一个改变他职业生涯的“幸运选择”。在那里，他成为了最早在体外证明叶酸和维生素B12辅因子参与了C1代谢过程的人之一。临近毕业时，他曾考虑过加入医药行业，但探索科学的快乐使他最终选择了成为一名纯粹的“科研人”。于是，在获得博士学位后，保罗选择在哥本哈根的细胞生理学研究所和圣路易斯的华盛顿大学做博士后工作，专注于研究酶，并成为了根据DNA和RNA分子上携带的密码破译蛋白质生物合成领域的领导者。在圣路易斯工作了6年后，也就是1959年，保罗教授随着阿瑟·科恩伯格（Arthur Kornberg）教授搬到了斯坦福大学的医学中心，并帮助他建立了新的生物化学系。当初，就是阿瑟教授把毕业不久的保罗招募到华盛顿大学的，这位有眼光的科学家在1959年也因发现了DNA和RNA生物合成的机制获得了诺贝尔生理学或医学奖。
▲保罗·伯格教授进行实验（图片来源：Stanford University Archives）在斯坦福大学，保罗教授继续愉快地进行着他的科研探索。随着时间的推移，他的研究兴趣从微生物转向了哺乳动物的细胞。他花了大约一年时间与索尔克研究所（Salk Institute）的病毒学家雷纳托·杜尔贝科（Renato Dulbecco）教授一起对一种多瘤病毒——猴空泡病毒40（SV40）进行研究。这是一种在人类和猴子中发现的致瘤病毒，它的基因组是一种环形双链DNA。某天早上，保罗教授对他的一名博士后建议道，可以尝试把SV40作为将新基因引入哺乳动物细胞的手段——将新基因植入SV40的DNA，利用重组分子将外源DNA引入动物细胞——就像噬菌体能在感染细胞时把DNA转导进细胞一样。在保罗教授及其团队的努力下，这个设想被实现了！他们成功地开发出了一种能在体外将两个DNA连接在一起的通用方法。这种方法使用了一种能够在DNA的相同位置对其进行剪切的酶（EcoRI）。他们首先对两种环状DNA进行剪切，一种来自于可在大肠杆菌中繁殖的病毒，另一种来自于SV40。当这两种环状DNA被剪开变为线性的DNA后，研究人员使用了另外两种酶对这些线性DNA进行修饰，使这些DNA的末端能够相互吸引——就像魔术贴能够互相粘上一样。将这两种DNA混合到一起，它们就能重组形成一个全新的环状DNA。这种环状DNA包含了来自两种不同生物的基因，被称为重组DNA（rDNA）。
▲保罗·伯格教授开创的制造重组DNA的过程（图片来源：Science History Institute）重组DNA技术就此诞生！它为分析哺乳动物的基因结构和功能提供了主要工具，并使保罗教授获得了1980年的诺贝尔化学奖。
就在他想要进一步将这种重组DNA引入大肠杆菌和动物细胞时，他意识到这项技术可能会打开潘多拉的魔盒。如果携带着实验室中用于制造肿瘤的全新DNA的细菌一不小心泄露出去，并四处传播，那后果将不堪设想。保罗教授在他的科研生涯中一直表示，“科学家必须对自己的所作所为负责”。因此，作为重组DNA技术开发者的他，有责任将这项技术可能带来的负面影响降至最低。于是，在其他研究人员沉浸在新技术的开发应用中时，保罗教授果断停止了进一步的实验，并利用实验中的休息时间将重点放在操纵基因（包括人类基因）引发的更大的伦理和公共卫生问题上。作为美国国家科学院重组DNA分子委员会主席，保罗教授在科学家和公众关于此类研究潜在局限性的讨论中发挥了极大的作用。
1973年，保罗教授与从事动物病毒研究的科学家就如何处理危险的病毒举行了第一次小型的阿西洛马（Asilomar）会议。两年后，规模更大的第二次阿西洛马会议召开了。这次会议的意义重大——此前，从未有科学家们聚集在一起为自己的研究制定法规过。这个为期3天的会议汇集了来自世界各地大约150名顶尖的DNA研究人员，其中包括DNA双螺旋结构的共同发现者詹姆斯·沃森（James D. Watson）教授，只探讨一个问题——重组DNA技术的安全问题。他们都想要安全地使用重组DNA技术，因此，必须制定一项指导方针来进行约束。在这次会议上定下的工作原则随后便被政府监管机构采纳，美国国立卫生研究院发布了重组DNA研究的安全指南。或许有人会认为保罗教授过于保守的作风会阻碍科学技术进步的速度，但了解他的人都知道，他只是一个具有高度责任感的人。在他实验室接受培训的莫奈尔化学感官中心（Monell Chemical Senses Center）的研究员罗伯特·马戈尔斯基（Robert Margolskee）在一封电子邮件中是这么对他进行评价的——“才智超群、专注的洞察力、驱动力，以及最高的道德标准”。
▲保罗·伯格教授接受诺奖采访（图片来源：诺贝尔奖官网）保罗教授在接受诺奖的采访时表示，对技术的禁止需要与时俱进，例如对某类研究只应该在特定的时间间隔（例如5年）内被禁止，时间一到可以重新进行审查，再决定是否能够开展这类研究。例如体外受精技术在刚进行研究时遭受到了民众强烈的反对，人们认为这会制造出怪物。但今天，我们认识到了这是一项造福于民的好技术，它使数百万以前不可能拥有孩子的家庭生下了完全健康的孩子。重组DNA技术也一样，一些科学路线也许暂时应该被禁止，但肯定不会是永远。如保罗教授所说的，在对重组DNA技术有了更多的经验后，人们发现这项技术的危险程度远低于当初的设想，这些指导方针随着时间的推移也逐渐得到了松解。
除了诺贝尔奖，保罗教授这一生获得的大小奖项不计其数：1959年获得礼来生物化学奖、1980年获得阿尔伯特·拉斯克基础医学研究奖、1983年获得国家科学奖章，2005年获得了由科学历史研究所和生物技术创新组织颁发的生物技术遗产奖、2008年获得了美国化学家学会金奖等等。这些奖项不仅表彰了他在基因剪接方面的开创性工作，同时也认可了他在教学、医学研究以及奠定技术伦理基础方面的工作。在接受诺贝尔奖的采访时，他本人表示并不太喜欢人们赋予他的“基因工程之父”的头衔，他谦虚地说：“事实上我们只是迈出了第一步，而世界上更多聪明的科学家们都找到了使用重组DNA的新方法。”今天，重组DNA技术成为了最重要的生物学甚至生物学以外的研究工具，因为它几乎影响了所有生物体的研究方式——植物、昆虫或其他任何生物。而如文章开头保罗教授之子对他的描述那样，保罗教授并不在乎名利。为了全人类科学家能自由展开研究，他终其一生没有为自己的任何一项技术申请过专利，尽管他知道这些技术可能价值上百亿美元。保罗教授称自己为科学的纯粹主义者，他说在他成长的岁月里，“你研究科学是因为你热爱它。”
▲保罗·伯格教授在2018年斯坦福医学院的毕业典礼上发表了讲话（图片来源：参考资料[1]）探索的喜悦激励着保罗教授的整个职业生涯，他慷慨地花时间向无数人灌输这种喜悦，尤其是他的学生和孩子。他常与学生保持联系，告诉他们探索的乐趣并帮助他们获得作为科学家的独立性。“他教我如何成为一个更好的人，教会我宽容，并总是鼓励我追求我热爱的事情，”保罗教授之子约翰在一次采访中如是说。
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[1] Nobel Prize winner and recombinant DNA pioneer Paul Berg dies. Retrieved March 2, 2023, from https://med.stanford.edu/news/all-news/2023/02/nobel-paul-berg-obit.html[2] Paul Berg Interview. Retrieved March 2, 2023, from https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1980/berg/interview/[3] Paul Berg Biographical. Retrieved March 2, 2023, from https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1980/berg/biographical/[4] Paul Berg, Nobel-Winning Pioneer of Genetic Engineering, Is Dead at 96. Retrieved March 2, 2023, from https://www.nytimes.com/2023/02/21/science/paul-berg-dead.html免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。