▎药明康德内容团队编辑
编者按：世界范围内，癌症对公共健康和经济都造成了沉重的负担，据国际癌症研究机构（IARC）统计，仅2020年，全球因癌症去世的人数近1千万、新增癌症确诊人数更是高达1900余万。与此同时，癌症也是医药行业最为关注的领域之一，创新疗法在过去几年中层出不穷。为了及时分享全球最新的癌症疗法，药明康德内容团队也将做系列盘点，向读者介绍海外权威癌症协会的相关信息。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
膀胱癌是一个影响全世界数百万人的重大健康问题，对患者和社会造成了严重健康危害和疾病负担。膀胱癌高发年龄为 50~70 岁，男性发病率为女性的3-4倍。相比于其他癌症类型，膀胱癌初期症状十分显著，包括血尿、排尿变化（如尿频、排尿困难或疼痛等），因此患者可以在疾病早期及时发现癌症并进行治疗。虽然如此，膀胱癌的致死率依然居高不下，仅在2020年，全球就有超过21万人死于膀胱癌。尽管有手术、化/放疗等传统治疗手段，但膀胱癌患者仍旧面临着高度未竟的医疗需求，并承受着这些疗法所带来的严重副作用。因此，研究人员一直在探索改善治疗结局并减少相关副作用的新方法。近年来，免疫疗法、靶向疗法等创新治疗模式的发展在满足膀胱癌患者未竟需求方面展示出良好的前景，并正在改变膀胱癌治疗的格局。在今天的内容中，药明康德内容团队将基于美国癌症协会的官方信息，为读者介绍膀胱癌的主要创新治疗药物。
随着研究人员对导致癌症的细胞内部变化有更多的了解，他们已经成功开发出了针对其中一些变化的新一代药物。这些靶向药物的工作方式与其他类型的治疗不同，在某些情况下，当其他治疗方法（如化疗）不奏效时，靶向药却能起作用。目前可用于治疗膀胱癌的靶向药主要为erdafitinib（商品名：Balversa）。
Balversa是一种成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂，这是膀胱癌细胞上的一类蛋白质，可以帮助癌细胞生长。在一些膀胱癌病例中，细胞的FGFR基因发生了突变，导致癌细胞的生长失去控制。针对具有FGFR基因突变的癌细胞药物（FGFR抑制剂）可以治疗一些膀胱癌患者。Balversa在2019年获得了美国FDA的批准，可用于治疗局部晚期或转移性膀胱癌患者，这些患者的癌细胞中FGFR2或FGFR3基因发生了突变，在化疗后癌细胞仍继续生长。中国药监局也已批准了Balversa的上市申请，用于治疗尿路上皮癌患者。
Balversa治疗相关的常见副作用包括口疮、感觉疲劳、肾脏或肝脏功能的变化、腹泻、口干、指甲或脚趾甲的变化、血液中矿物质水平的变化（如磷酸盐和钠）、食欲不振、味觉变化、红血球计数低（贫血）、皮肤干燥、眼睛干燥和脱发。其他的副作用可能包括手足综合征（手或脚发红、肿胀、脱皮或触痛）、便秘、腹痛、恶心和肌肉疼痛。此外，这种药物还可能引起眼睛问题，有时甚至可能导致严重健康状况，所以服用这种药物的患者需要定期检查眼睛，如果出现视力模糊、视力下降或其他视觉变化，应立即进行医治。
免疫疗法通过使用药物来帮助人体自身的免疫系统识别和摧毁癌细胞，这种创新疗法类型也可用于治疗膀胱癌。当前临床上常用的膀胱癌免疫疗法主要包括膀胱内免疫治疗、免疫检查点抑制剂、以及抗体偶联药物（ADC）。
图片来源：123RF
1. 膀胱内免疫治疗
膀胱内免疫治疗将液体形式的药物通过导管直接放入膀胱来发挥作用，主要用于治疗尚未深入到膀胱壁的早期阶段膀胱癌。适用于膀胱内免疫治疗的药物包括卡介苗和nadofaragene firadenovec（商品名：Adstiladrin）。
卡介苗（BCG）是一种与结核病相关的细菌。在特定情况下，它有助于触发免疫反应。卡介苗可以作为液体直接放入膀胱，从而激活膀胱中的免疫细胞，然后攻击膀胱癌细胞。卡介苗针对膀胱癌的适应症已经得到了FDA和中国药监局的批准。
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Adstiladrin是由一种病毒组成的药剂，这种病毒含有制造干扰素α-2b的基因。干扰素α-2b是一种重要的免疫系统蛋白质，当含有该病毒的液体被放入膀胱时，它会将干扰素α-2b的编码基因输送到膀胱壁的细胞中。然后细胞开始制造更多的干扰素α-2b，这有助于人体免疫系统攻击癌细胞。2022年美国FDA批准了Adstiladrin用于治疗对卡介苗无应答的高风险非肌层浸润性膀胱癌患者，这些患者携带原位腺癌，可能携带或不携带乳头状肿瘤。目前Adstiladrin尚未在中国申报上市。
2. 免疫检查点抑制剂
免疫系统发挥功能的一个重要前提是它能够阻止自己攻击体内的正常细胞。为此，免疫系统使用了“检查点”机制来达到这一目的。免疫细胞上有一类特殊的检查点蛋白，当它们被“打开（或关闭）”才能启动免疫反应。癌细胞有时也会利用这些检查点蛋白来躲避免疫系统的攻击。针对这些检查点蛋白的药物被称为检查点抑制剂，可以帮助人体恢复对癌细胞的免疫反应。临床上用于膀胱癌治疗的免疫检查点抑制剂主要为PD-1和PD-L1抑制剂，包括avelumab、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗。这些药物分别适用于不同病情的膀胱癌患者。
Avelumab（商品名：Bavencio）的靶点是PD-L1，PD-L1是细胞（包括一些癌细胞）上的免疫检查点蛋白，通过阻断PD-L1可以增强免疫系统对癌细胞的反应，从而缩小肿瘤尺寸或者减缓它们的生长。此外，用于膀胱癌治疗的靶向药还有纳武利尤单抗（商品名：欧狄沃）和帕博利珠单抗（商品名：可瑞达），它们都针对PD-1蛋白发挥作用，其作用机制和avelumab相似，都是通过抑制检查点蛋白来帮助免疫系统识别、攻击癌细胞。
美国FDA在2017年批准avelumab用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌，这些患者在接受铂类化疗作为新辅助/辅助治疗期间或之后的12个月内出现疾病进展。2020年，FDA进一步扩展其适应症，用于一线维持治疗接受含铂化疗后未进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。当前avelumab在中国的上市申请仍在审批中。纳武利尤单抗也在2017年获得了美国FDA的批准，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌，患者在含铂化疗期间或之后，或者在术前（新辅助）或术后（辅助）接受含铂化疗12个月内出现疾病进展。2021年，美国FDA批准其作为辅助疗法，治疗切除手术后、具有高复发风险的尿路上皮癌患者，无论这些患者是否接受过新辅助顺铂化疗、淋巴结是否受累或PD-L1状态如何。中国药监局已经批准了纳武利尤单抗的上市申请，其中包括针对尿路上皮癌的适应症。2017年，美国FDA加速批准了帕博利珠单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。在2020年，帕博利珠单抗的适应症扩展得到了美国FDA的批准，用于单药治疗卡介苗无效、高危、非肌层浸润性膀胱癌合并原位癌患者，这些患者伴或不伴乳头状肿瘤，且无法或不愿进行膀胱切除手术。帕博利珠单抗已在中国上市，但其针对膀胱癌的相关适应症尚未得到药监局批准。
这些检查点抑制剂药物的常见副作用可能包括疲劳、反胃、食欲不振、发烧、尿路感染、皮疹、腹泻、便秘。其他较为严重但相对罕见的副作用还包括输液反应和自身免疫反应。ADC通常由三个部分组成：靶向肿瘤表面特定抗原的单克隆抗体，能够杀伤肿瘤细胞的细胞毒性药物，以及将细胞毒性药物与抗体连接起来的连接子。它可以被设计成附着在特定的目标上（例如膀胱癌细胞表面的蛋白质），并将化疗药物直接带到癌细胞中，实现精准抗癌。膀胱癌的临床治疗中常用的ADC药物为enfortumab vedotin（商品名：Padcev）和戈沙妥珠单抗（商品名：拓达维）。Padcev的靶点是nectin-4，这是膀胱癌细胞表面的一种蛋白，在Padcev的抗体部分识别并与癌细胞的nectin-4蛋白结合后，其所携带的化疗药物将被直接递送至癌细胞。Padcev针对膀胱癌的适应症已经获得了美国FDA的批准：用于治疗既往接受过一种PD-1/PD-L1抑制剂合并一种含铂化疗方案的局部晚期（肿瘤过大无法手术切除）或转移性尿路上皮癌成人患者；或是治疗既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，但是未接受含铂化疗并且不适合顺铂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。目前Padcev尚未在中国上市。Padcev的常见副作用包括疲劳、周围神经病变（一种可导致手脚麻木或刺痛的神经损伤）、恶心、味觉变化、食欲下降、腹泻、皮疹、脱发、眼睛干涩或视力变化、皮肤干燥、瘙痒和高血糖水平。其他不太常见但更严重的副作用包括严重的皮肤反应、肺部炎症（肿胀）和非常高的血糖水平。拓达维的靶点是TROP-2蛋白，这是一种在膀胱癌细胞中高度表达的蛋白质，可帮助它们生长和扩散。在2021年，拓达维获得了美国FDA的批准，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。此外，拓达维已获批在中国上市，但其针对膀胱癌的相关适应症尚未得到批准。拓达维的一些常见副作用包括恶心、呕吐、腹泻、便秘、疲倦感、皮疹、食欲不振、脱发、红细胞计数低和腹痛。更为严重的副作用可能包括白细胞计数非常低（感染风险增加）和严重腹泻，以及药物输注不良反应。膀胱癌是一种复杂的疾病，需要采用多种综合治疗手段。当前可选的治疗方案包括手术、化/放疗、靶向疗法和免疫疗法等。以靶向疗法和免疫疗法为代表的创新治疗模式在治疗膀胱癌方面显示出了巨大的前景，特别是那些对传统疗法没有反应或是晚期或转移性癌症患者，它们显著提高了患者的存活率和生活质量。
虽然这些疗法的问世时间相对较短，仍需要进一步探索其潜在的适应症、并确定哪些患者最有可能从中受益，但当前的研究正在不断为我们带来新的见解和发现。我们期待看到膀胱癌研究领域的持续进展，以开发出更加有效的治疗方法，帮助患者活得更长、更健康。
限于篇幅，本文只对一部分疗法进行了介绍，并未列举所有疗法，我们也将密切关注癌症研究领域的进展，为读者及时介绍最新的治疗方法。
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参考资料：
[1]Targeted Therapy Drugs for Bladder Cancer，Retrieved March 27th, 2023 from https://www.cancer.org/cancer/bladder-cancer/treating/targeted-therapy.html
[2]Immunotherapy
for Bladder Cancer，Retrieved March 27th, 2023
from https://www.cancer.org/cancer/bladder-cancer/treating/immunotherapy-for-bladder-cancer.html
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