▎药明康德内容团队编辑
嘉宾简介： 本期访谈的嘉宾史艺宾（Stella Shi）女士是大睿生物（Rona Therapeutics）的创始人兼首席执行官。该公司成立于2021年9月，并于2022年初完成了3300万美元的A轮融资，这笔资金将用于推进其专有的递送平台和初始药物管线。2022年7月，大睿生物成立不到一年，就与全球知名医药公司赛诺菲（Sanofi）达成 合作 ，获得其siRNA化学修饰平台，以及四个未公开靶点的临床前候选药物的全球独家权益。与此同时赛诺菲也获得大睿生物五个特定领域项目候选药物在大中华区以外的独家购买权。 此后不到12个月，大睿生物在肝脏疾病领域和肾病领域，分别与轶诺药业、 康诺亚生物 展开合作，探索更多创新靶点，在大睿自主研发的RAZOR平台的加持下带来具有潜在革新性甚至颠覆性的全新治疗方案。最近，大睿生物首个自主研发的产品RN0191提交澳洲1期临床，在公司成立两年不到的时间就实现了从平台搭建到候选药物进入临床的里程碑事件，完成了公司从早研阶段到临床阶段的跨越。
今天，就让我们一起听听史艺宾女士对寡核苷酸领域破局之路的思考。 史艺宾女士在风险投资和医疗保健投资方面有着丰富经验，曾在礼来亚洲风险投资公司（Lilly Asia Ventures）担任董事总经理，投资和领导了多个成功的项目。在加入礼来亚洲风险投资公司之前，史艺宾女士曾在罗氏（Roche）担任肿瘤新产品规划主管，负责中国和亚太地区早期管线产品的开发策略。此前，她曾在ZS Associates担任咨询顾问。史艺宾女士拥有复旦大学分子生物学学士学位。 药明康德内容团队 ：RNA疗法领域充满机遇和挑战，能否请您介绍一下大睿生物的独特技术或方法？ 史艺宾女士 ： 在大睿生物，我们的siRNA疗法可以降低mRNA及相对应的蛋白质表达水平，来改善特定疾病的临床结果。我们有两种专有的技术来赋能药物发现。 第一个技术是递送，肝脏递送是我们的基石平台，与此同时，我们在肝外递送也拥有突破性的创新平台，全球范围内很多公司都想解决肝外递送的问题，尤其是中枢神经系统递送和眼科递送 。我们希望利用偶联技术建立我们专有的递送平台，以实现更有针对性的递送。 我们的第二个技术是RNA修饰技术，正是这些修饰克服了从siRNA到mRNA中都存在的RNA疗法的可成药性问题，为科学家们进一步探索留下了广阔的空间 。因此，在大睿生物，我们正在探索一些开创性的修饰方法，以增加siRNA分子的代谢稳定性、降低脱靶毒性和与RICS（RNA-induced silencing complex，RNA诱导沉默诱导复合体）结合的活性，甚至有可能实现以年为单位的给药目标，使在研管线有望成为真正具有变革性的治疗方法。 我们在这些技术和管线方面都取得了重要进展，今年第一个肝脏靶向项目进入临床，明年我们将把肝外递送平台项目送入临床。 药明康德内 容团队 ： 也祝贺大睿生物近期与康诺亚达成合作，这也是大睿生物在过去一年里完成的第三项研发合作。这将如何加速推进贵公司小核酸创新药的研发进程，造福病患？ 史艺宾女士： 近期我们跟康诺亚达成合作 ，共同研发潜在"first-in-class"siRNA药物以治疗慢性肾炎，一种严重的肾脏疾病。此次合作真正实现了双方的优势互补，将建立在我们针对肝脏和肝外组织的专有核酸药物开发平台上的研发成果，结合康诺亚先进的生物学专业知识，共同推动创新药物研发，以惠及病患。在肾病领域，慢性肾炎是肾功能损害的主要原因，目前被批准治疗该疾病的药物极其有限，我们与康诺亚拥有高度的战略契合度，未来也将进一步共同开发从发现工作中产生的全球候选治疗产品，实现商业化。该项目预计在2024年上半年进入临床阶段。 药明康德内 容团队 ：您预计并希望您公司的方法在哪些治疗领域产生最显著的影响？您认为应如何将其转化为对患者的益处？ 史艺宾女士： 除了在肝脏保护领域的合作以及与康诺亚生物在肾病领域的合作，大睿生物在中枢神经系统和眼科疾病方面也有积极的布局。 我们正在努力攻克一些最具破坏性的退行性疾病，例如肌萎缩侧索硬化（ALS）和亨廷顿病。所有这些疾病，它们都缺乏有效的治疗方法。目前的治疗方案只能提供非常有限的临床益处 。最近这两个月，我们很高兴地看到寡核苷酸疗法在中枢神经退行性疾病的发展，这些突破，进一步验证了寡核苷酸药物在RNA表达沉默作用的临床应用价值，相信我们正在开发的药物将为这些患者提供特异且安全的治疗方法 。 未来，我们也正试图利用RNA调节表达的功能，发现寡核苷酸新疗法 。它们有望为那些具有单基因突变的疾病人群提供治疗，因为已经有获批的寡核苷酸药物被用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）和杜氏肌营养不良（DMD）。这些疗法已使全球无数患者受益。 我们对寡核苷酸模式充满信心：我们可以为那些有紧急医疗需求的患者提供更多疾病治疗的优选。我们也坚信，通过RNA疗法等先进的手段，为这些患者提供更多挽救生命的新治疗选择。 药明康德内 容团队 ：从您的角度来看，RNA层面的疗法有哪些亟待解决的问题？ 史艺宾女士： RNA真正意义上的技术发展，我们更多的是指递送技术 ，除此之外，我认为还有几个障碍，在这里我将指出其中两个： 首先是寡核苷酸的规模化生产和成本的降低 。尽管这些疗法已经从罕见病转移到冠心病、抗病毒药物等原发性疾病领域，但可负担性可能会成为一个问题 。因此，我们一直在探索一个先进的生产技术平 台来降低成本。 我们，包括我们在这个领域的上下游合作方一直在问自己，有没有办法将目前的固相合成推进到规模化和更环保的CMC工艺？我认为在此基础上的技术发展可能会让这些疗法更容易被人们获得和应用。 其次，我认为是科学的知识差距 。我们仍然需要更深入地了解各种内源性RNA是如何工作的 ；RNAi，RNA修饰如何促进或抑制转录；除了RNAi，如RNA编辑或其他RNA模式，如tRNA、环状RNA，这些RNA模式如何发挥作用，以及我们如何利用体内的先天反应来进行治疗 。 药明康德内 容团队 ：您能分享一下您对未来五年RNA治疗行业的畅想吗？ 史艺宾女士： RNA疗法不仅指siRNA，还有mRNA，以及更多的模式，它们真正超越了渐进主义，进入了创新时代。我看到了未来五年RNA治疗领域的四个趋势。 首先，我期待各种RNA治疗模式进入临床并得到验证，不仅仅是我们一直在谈论的那些方式，还有RNA编辑、tRNA、环状RNA等等更多新兴的模式 。 其次是递送技术的扩展，我们如何超越肝脏递送仍然是一个挑战 。我认为在接下来的五年里，在肝外递送探索方面会有颠覆性的创新。在大睿生物，我坚信我们可以克服这个问题。 第三，随着这些产品成熟，产业生态链的完善，规模化效应的提升，有更多的供应商可供选择，以及更先进的工艺来降低药品成本时，我预计生产成本会大幅降低 。 第四，我仍然希望看到寡核苷酸化学的进步，以进一步提高治疗方法的可成药性，不仅是siRNA，还将把其他RNA形式带入临床或获得批准 。 药明康德内 容团队 ：您对研发效率和生产力问题有何看法？是否有需要改进的地方？如果有，您建议采用哪些策略来实现它？ 史艺宾女士： 对于RNA疗法来说，它的可编程性以及高效的研发过程确实是这种疗法的美妙之处 。在我们目前的肝靶向平台上，我们实际上可以在六个月内提供临床前候选药物。这是一个非常快速和高效的研发过程，具有全球竞争力，比传统的小分子和单克隆抗体开发更快、更有效。我们将看到，这些研发过程甚至有望被机器学习和人工智能等平台技术进一步加速 。这也是我们希望在当前平台中构建的方式，同时我们将看到生物信息学可以通过真正利用大型siRNA序列库筛选来加速我们的研发过程。 目前在大睿生物，我们构建了我们专有的生物信息学机器学习平台，以通过构建数据基础设施进一步增强siRNA序列设计和缩短筛选周期。这些数据基础设施来自我们的真实实验数据、基因注释数据、GWAS数据，这些数据的整合和系统化构建过程全面加速并优化了我们的siRNA药物发现，帮助大睿实现真正的更快发现更优候选分子的优势。 药明康 德内容团队：您认为我们在哪些方面可以降低成本并改善患者的治疗效果？ 史艺宾女士： 正如我之前提到的，我看到了巨大的机会，也迫切需要降低这些RNA疗法的成本，因为这些疗法正在进入流行病及其生命周期的更成熟阶段。我认为首先肯定是寡核苷酸合成、工艺开发、高端制造方面的技术和进步 ，这些技术平台有可能将固相合成带入液相合成，我们的整个寡核苷酸制造都可以彻底改变，甚至对环境友好。其次，我认为更多元化的活性药物成分（API）供应商也有很大的机会，因为目前的治疗方法集中在罕见疾病中，大家可以选择的供应商数量实际上非常有限 。伴随寡核苷酸的适应症和应用领域的扩大，更多临床需求得到填补，规模化效应将促使API供应商的多样化，我们有可能获得较低成本的API，甚至可能降低药品制剂（DP）的成本。我认为这应该是降低RNA疗法潜在成本的两个机会。 药明康德内 容团队 ：展望2023年和未来，您认为该领域是否有即将取得的令人兴奋，或会对患者产生重大影响的进展？ 史艺宾女士： 2023年，我认为这将是RNA疗法非常激动人心的一年，尤其是对于我们正在研究的siRNA疗法。今年，我们将看到第一个中枢神经系统肝外给药项目的临床数据，以及阿尔茨海默病（AD）项目的更多数据。我认为，当我们充分利用这些技术时将获得不错的数据，并能了解这些肝外递送技术在患者群体中的表现 。其次，我认为仍有更多的RNA疗法需要FDA或其他机构批准，用于ALS、AD或肺部疾病等破坏性疾病。我将很高兴看到更多的寡核苷酸疗法获得批准 。 药明康德内容团队：您认为美国FDA的审批流程在未来十年将如何发展，以适应药物开发新模式的出现？ 史艺宾女士： 随着越来越多的新兴模式从RNA疗法到基因疗法甚至更先进的治疗方案的出现， 我认为肯定会有更多针对特定模式的监管指导意见 。正如我们所看到的，FDA去年发布了关于寡核苷酸的监管指导意见，以指导他们进行临床药理学、制造、临床结果以及CMC方面的研究。从更大的角度来看，当该机构与行业一起发展时，我们会看到更多的监管指导意见，指导我们如何使这些新兴的治疗方式通过批准或者加速获批。 其次，我们也肯定会看到更多以前没有任何疗法的疾病领域会有新药被陆续批准。 在2023年过去几个月里，我们已经看到在AD、ALS、IgA肾病领域批准了一些很好的治疗方法，而这些恰恰正是在以前没有任何有效的治疗方法或特定的治疗方法的领域里革命性的巨大进展。这对患者来说绝对是个好消息。我们将会在这些新模式中看到更多甚至更快的批准。其中一些肯定会利用替代临床终点，这些终点可以在获批后的研究中转化为真正的临床益处。 我希望越来越多的具有真实数据的、用于治疗真实疾病的好药能够得到批准。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。