十年前丢工作，今年拿诺奖……一文了解新晋诺奖得主Katalin Karikó博士

▎药明康德内容团队编辑

十年前，卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó）博士丢掉了工作，被迫离开了学术界。在那时，这位新晋诺奖得主怎么也想不到，她的人生会在十年后经历如此大的转折。

邻居家也没有自来水

1955年，卡里科出生于匈牙利的小新萨拉什，一座人口才一万出头的小镇。她的生活条件用现在的眼光看，已经不能用简陋来形容了——家里没有电视，没有冰箱，甚至没有自来水。每次取水，都需要跑到街正中去打水。卡里科对此并不以为然，甚至没有意识到环境的恶劣，因为”邻居家也没有这些东西。“

她的家庭也看似和科学无关：父亲是一名屠夫，母亲是一名会计，但这并不妨碍年幼的她立志在将来成为一名科学家——“我喜欢观察不同动物的内脏和心脏，这可能是我科学兴趣的来源。” 卡里科说。

有趣的是，进入大学的卡里科却对植物产生了浓厚的兴趣。”别人都觉得植物很无聊，但我爱死植物了。“直到快毕业时，她才在Jeno Tomasz教授的影响下，将钻研的领域转向了RNA，并开始攻读博士学位。当时，科学家们才发现干扰素诱导的抗病毒反应似乎由RNA介导。如果能在细胞内合成这些RNA，或许是种有力的抗病毒方法。

然而他们的尝试以失败告终，卡里科虽然拿到了博士学位，研究资金却断了。在欧洲找了一圈工作未果后，卡里科与她的丈夫，以及只有两岁大的女儿决定去大洋对岸赌上全家的未来，前往美国费城的天普大学做博士后。在她动身赴美的1985年，匈牙利政府只允许她们随身携带100美元离境。卡里科偷偷在女儿的毛绒熊玩具里藏了900英镑，这才有了立身的资本。

这是他们一家三口在异国他乡的全部家当。

▲卡里科与她的家人在1985年的合影（图片来源：参考资料[2]；Credit：Katalin Kariko）

天普大学的生活喜忧参半。喜的是她的导师也对RNA疗法感兴趣，并尝试用这种新奇的分子来治疗HIV感染；忧的是卡里科参与的第一项RNA临床试验并不成功。一篇《柳叶刀》文章记录了他们的失败。

不久后，卡里科再次失业。

至暗时刻

离开天普大学的卡里科在宾夕法尼亚大学找到一份工作，在Elliot Barnathan教授的课题组研究mRNA疗法在心血管疾病中的应用。这不是什么充满前景的职位——卡里科的头衔是“研究助理教授”，虽然挂着助理教授的名，却无缘传统的晋升通路。能在实验室留多久，完全要看科研经费是否充足。

而她的研究方向更不被人看好。当时，她的工作是要在体外合成mRNA，再将其引入细胞内，让它们产生新的蛋白质。“很多人都嘲笑我们的想法。”Barnathan教授回忆道。近些年的mRNA疗法当然是热门话题，但三十年前，mRNA领域可谓一片死气沉沉。

卡里科与Barnathan教授的设想是先把mRNA注射到细胞里，让它们产生一种受体蛋白。如果实验成功，那么这些细胞就能结合一些原本结合不了的分子。如果再给这些分子加上一点放射性，那么我们就可以通过检查细胞是否结合了具有放射性的分子，来评估mRNA是否真正诱导了受体产生。

在一间逼仄的实验室，两名科学家守在仪器旁，焦急地等待结果。打印机吐出了数据，显示细胞里有本不会被合成的蛋白质。换句话说，他们注射进细胞的mRNA，真的能让细胞合成所想要的蛋白！

卡里科回忆说，那一刻，她感觉自己是能创造生命的神。

但命运随即给她开了一个玩笑。不久，Barnathan教授跳槽前往生物技术公司任职，他没有带走卡里科。摆在她面前的只有两条路，要么找到一个实验室挂靠，要么自己申请到科研经费。卡里科不擅申请经费，mRNA技术在当时也未臻成熟。

曾与她共事的一名同事短暂递出了救命稻草，向神经外科系的主任推荐了卡里科，为她谋得了一席之地。这支新的团队尝试用mRNA技术指导血管合成能扩张血管的分子，但多轮实验均以失败告终。再后来，同事自己，乃至神经外科系的主任都离开了学校。卡里科再次陷入孤立无援的境地。

随着她曾为之付出无数心血的mRNA技术走进了死胡同，拿不出成果的卡里科从研究助理教授被贬为高级研究人员。祸不单行，一次体检意外发现她得了癌症，而自己的丈夫则因为签证原因被困在了匈牙利，无法陪她分忧。

大洋彼岸未能带来她的应许之地，卡里科的人生陷入了至暗时刻。

命运的邂逅

1997年，宾夕法尼亚大学来了一名叫做德鲁·魏斯曼（Drew Weissman）的学者。在一台复印机旁，两人偶然地相遇了。闲聊中，魏斯曼说自己曾在美国国家过敏及传染性疾病研究所工作，师从著名传染病科学家Anthony Fauci博士。目前他在研究树突状细胞。

卡里科对树突状细胞一无所知，还以为这是哪种神经细胞的别称（实际上这是免疫反应中极为重要的抗原呈递细胞）。她简单介绍说自己是一名RNA科学家，问魏斯曼有没有兴趣用她的mRNA分子来做点什么。

魏斯曼拿了一点HIV的gag mRNA，放在了人类的树突状细胞中做测试。出乎他的预料，这些RNA分子能指导合成大量目标蛋白。对于旨在开发HIV疫苗的他来说，mRNA分子看起来能成为一种非常出色的佐剂，激发免疫反应。

▲这两名科学家也斩获了2021年的拉斯克临床医学研究奖，该奖项素有“诺奖风向标”之称（图片来源：拉斯克奖官网截图）

面对兴奋的魏斯曼，卡里科感到有些不好意思——她知道她的mRNA分子只能在细胞里起作用。一旦放到动物体内，就会引起严重的免疫反应——动物的免疫系统会把合成的mRNA视为外物进行攻击，让它们无法生效。在mRNA技术的应用上，这是一个难以逾越的障碍。

对mRNA技术的共同兴趣，让两人一拍即合，决定共同挑战这一难题。这不仅让他们成为了科研上的长期搭档，也奠定了今年斩获诺贝尔奖工作的基础。

”转运“的转运RNA

为了寻找不让mRNA引起免疫反应的方法，卡里科决定对这些RNA分子做多种不同的修饰，让它们在免疫系统前看起来变得有所不同，或许就能逃过免疫系统的眼睛。

多年的研究下，他们已经发现多聚尿苷（polyuridine）修饰可以激发针对RNA分子的免疫反应，而多聚腺苷酸酯（polyadenylate）则能抑制这些分子的免疫原性。而当卡里科给mRNA分子加上多聚A的尾巴，则能进一步减少免疫反应。

有趣的是，在研究中，卡里科选择了多种其他RNA分子作为对照组，而一种叫做转运RNA（tRNA）的分子却没有引起任何免疫反应！起初她以为原因在于tRNA很短，但结果却发现原因不仅如此。”如果tRNA不会诱导任何细胞因子的产生，我为什么还要去研究多聚A的尾巴呢？“卡里科不禁反问道。

人们很早就知道，tRNA上有很多化学修饰。从结构上看，这些化学修饰就像是伪装一样，能躲开免疫系统的攻击。而当两名科学家将这些化学修饰照搬到mRNA上后，奇迹出现了！修饰后的mRNA不再会引起额外的免疫反应，这也一举粉碎了mRNA技术应用道路上的最大障碍。

在生物体内负责”转运“的tRNA，这次实实在在给卡里科转了一次运。

2005年，两名科学家在Immunity期刊上发表了他们划时代的研究。论文中，他们富有前瞻性地写道，这一突破将是设计治疗用RNA的关键。

从学界走向业界

在科研工作之外，卡里科也是一名优秀的母亲。最初带着藏有900英镑的毛绒熊玩具和她一起来到大洋彼岸的女儿，后来也成长为一名优秀的赛艇运动员，拿过2次奥运金牌。

2013年，她的女儿前往欧洲参加比赛，卡里科也回匈牙利老家探亲，途中路过德国美因茨，并受邀给了一场报告，就此认识了BioNTech公司的首席执行官Uğur Şahin博士。后者当即告诉她，自己想要用她的技术来开发新疗法。

恰好当年，宾夕法尼亚大学决定不再和卡里科续约。而她的又一次失业，反倒是促成了后来的佳话。2013年，卡里科加入BioNTech。在那里，她继续mRNA疗法的研究，起初是治疗癌症的细胞因子替代疗法，随后则是针对新冠等传染病的疫苗。

▲mRNA疫苗的注射促使了刺突蛋白的生成，后者随后被B细胞识别（图片来源：诺贝尔奖官网；The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén）

根据诺奖的官方新闻稿，卡里科和魏斯曼的工作不仅彻底改变了我们对mRNA与免疫系统相互作用的认知，也在我们所面对的一场巨大的健康危机前，以前所未有的速度开发处了一种全新的疫苗。在未来，mRNA技术有着更为广阔的应用空间。

正如她在接受诺奖委员会采访时说的那样，她未曾想过自己有朝一日能取得如此的成就。她的父亲曾希望她女承父业，做一名屠夫。尽管她在16岁时志愿在长大后成为一名科学家，但她并不知道应该怎么去实现这个梦想。

一路走来，她也有过许多挫败和失望，在她最艰难的时刻，卡里科一年赚不到6万美元，要不断更换实验室，才能继续从事科研工作。她的丈夫说她在工作上投入了如此多的时间，时薪只有可怜的个位数。然而就是这样一名科学家，在隐忍了约40年，在走出至暗时刻后，她终于迎来了属于自己的黄金时代，做出了划时代的发现。

参考资料：

[1] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2023, Retrieved October 2, 2023, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2023/summary/

[2] Kati Kariko Helped Shield the World From the Coronavirus, Retrieved Apr 8, 2021, from https://www.nytimes.com/2021/04/08/health/coronavirus-mrna-kariko.html

[3] The story of mRNA: How a once-dismissed idea became a leading technology in the Covid vaccine race, Retrieved Nov 10, 2010, from https://www.statnews.com/2020/11/10/the-story-of-mrna-how-a-once-dismissed-idea-became-a-leading-technology-in-the-covid-vaccine-race/

[4] Delivering the message: How a novel technology enabled the rapid development of effective vaccines from https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00993-4#relatedArticles

[5] Without these lipid shells, there would be no mRNA vaccines for COVID-19 from https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-delivery/Without-lipid-shells-mRNA-vaccines/99/i8

[6] Covid’s Forgotten Hero: The Untold Story Of The Scientist Whose Breakthrough Made The Vaccines Possible,  Retrieved Aug 17, 2021, from https://www.forbes.com/sites/nathanvardi/2021/08/17/covids-forgotten-hero-the-untold-story-of-the-scientist-whose-breakthrough-made-the-vaccines-possible/?sh=1fc30902354f

[7] Olympic rowing champ’s mom helped pave way to coronavirus vaccine, Retreived October 2, 2023, from https://www.nbcsports.com/olympics/news/susan-francia-katalin-kariko-rowing

[8] A conversation with Katalin Karikó, Retrieved October 2, 2023, from https://www.jci.org/articles/view/155559

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