速递 | 多种晚期实体瘤获缓解！Trop2靶向ADC展现重磅潜力

▎药明康德内容团队编辑

近日，在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布了由阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）联合开发的潜在重磅Trop2靶向在研抗体偶联药物（ADC）datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）的多项临床试验结果。一系列积极的数据充分展现Dato-DXd成为重磅药物的潜力。

Datopotamab deruxtecan是一种由人源化、靶向Trop2的单克隆抗体与创新DNA拓扑异构酶I抑制剂（DXd）连接的ADC。DXd具有独特的作用机制，与常见化疗药物伊立替康（irinotecan）相比，活性提高10倍。而且此药物具有很强渗透细胞膜的能力，让它们在杀伤吞入ADC的癌细胞之后，能够杀死附近的癌细胞，产生“旁观者效应”（bystander effect）。Trop2是在多种实体瘤中广泛表达的蛋白，其中包括HR阳性，HER2低表达或阴性乳腺癌。阿斯利康和第一三共在2020年7月达成协议，合作开发datopotamab deruxtecan。

降低晚期非小细胞肺癌（NSCLC）疾病进展或死亡风险

TROPION-Lung01是一项正在进行的全球性、多中心、开放标签的随机关键性3期试验，在既往接受过至少一种治疗且无可靶向基因变异的局部晚期或转移性NSCLC患者中评估了Dato-DXd（6.0 mg/kg）与多西他赛（docetaxel）相比的疗效和安全性。试验的双主要终点包含由盲态独立中心审评（BICR）评估的无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）。多西他赛是晚期NSCLC患者现有的标准二线疗法。

根据BICR的评估结果，与多西他赛相比，Dato-DXd使疾病进展或死亡的风险降低了25%（HR=0.75；95% CI：0.62-0.91，p=0.004）。接受Dato-DXd和多西他赛治疗患者的中位PFS分别为4.4个月和3.7个月。此外，Dato-DXd组患者的确认客观缓解率（ORR）为26.4%，多西他赛为12.8%。

根据BICR评估，在非鳞状NSCLC患者中，Dato-DXd表现出具有临床意义的获益，与多西他赛相比，疾病进展或死亡的风险降低了37%（HR=0.63；95% CI：0.51-0.78）。Dato-DXd和多西他赛治疗患者的中位PFS分别为5.6个月和3.7个月。Dato-DXd组患者的确认ORR为31.2%，包括4例完全缓解（CR），多西他赛组在此数值为12.8%，未观察到CR。然而Dato-DXd并未表现出对鳞状NSCLC患者的PFS益处。

在总生存期上，总体人群（HR=0.90；95% CI：0.72-1.13）和非鳞状细胞肿瘤患者（HR=0.77；95% CI：0.59-1.01）的中期结果在数值上支持Dato-DXd优于多西他赛。但数据截止日期时结果未达到统计学显著性。试验仍在进行中，将在最终分析时评估OS。

▲TROPION-Lung01试验疗效结果（图片来源：参考资料[3]）

降低HR阳性HER2阴性或低表达乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险

TROPION-Breast01是一项全球性、多中心、开放性的随机3期试验，旨在评估Dato-DXd（6.0 mg/kg）相比研究者选择的单药化疗（艾日布林、卡培他滨、长春瑞滨或吉西他滨）在手术无法切除或转移性HR阳性、HER2低表达或阴性（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌患者中的安全性和疗效，这些患者经研究者评估既往在内分泌治疗期间发生疾病进展或不适合接受内分泌治疗，并已接受至少一种全身治疗。试验的双主要终点包含由BICR评估的PFS与OS。

根据BICR评估，与研究者选择的化疗相比，Dato-DXd使疾病进展或死亡的风险降低了37%（HR=0.63；95% CI：0.52-0.76，p<0.001）。Dato-DXd和化疗患者的中位PFS分别为6.9个月和4.9个月，并在试验各亚组中观察到一致的PFS获益。结果还显示，Dato-DXd组患者的确认ORR为36.4%，而化疗患者的ORR为22.9%。

▲TROPION-Breast01试验疗效结果（图片来源：参考资料[2]）

对OS的分析显示，中期结果在数值上支持Dato-DXd优于化疗（HR=0.84；95% CI：0.62-1.14），然而在数据截止日期时，结果未达到统计学显著性。试验正在进行中，以评估OS。

转移性三阴性乳腺癌（TNBC）确认客观缓解率近八成

BEGONIA是一项开放标签、两部分、多中心的Ib/2期试验，用以评估PD-L1抑制剂Imfinzi（durvalumab）联合肿瘤疗法（伴或不伴紫杉醇）一线治疗转移性TNBC的疗效与安全性。其中试验的第7组评估Dato-DXd（6.0 mg/kg）联合Imfinzi在既往未经治疗、不可切除的局部晚期或转移性TNBC患者中的安全性、耐受性和初步疗效。主要终点为安全性和耐受性。次要终点为研究者评估的ORR、PFS和中位缓解持续时间（DoR）。

分析显示，接受Dato-DXd与Imfinzi治疗的TNBC患者表现出持久的肿瘤缓解，且无新的安全性信号。结果显示，接受该联合疗法患者的确认ORR为79%（n=49/62），包括6例CR和43例部分缓解（PR）。无论患者肿瘤的PD-L1表达水平如何，均观察到缓解。患者的PFS为13.8个月（95% CI：11-无法计算），DoR为15.5个月（95% CI：9.9-无法计算），随访期为11.7个月。

▲BEGONIA试验第7组的疗效结果（图片来源：参考资料[1]）

目前有两项正在进行、评估Dato-DXd治疗TNBC患者的3期试验。

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参考资料：

[1] Datopotamab deruxtecan plus Imfinzi demonstrated robust and durable tumour responses in 1st-line treatment of patients with metastatic triple-negative breast cancer in BEGONIA Phase Ib/II trial. Retrieved October 23, 2023 from https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/dato-dxd-plus-imfinzi-robust-durable-tumour-responses-1st-line-treatment-patients-metastatic-triple-negative-breast-cancer-begonia-phase-ibii-trial.html

[2] Datopotamab deruxtecan significantly extended progression-free survival vs. chemotherapy in patients with HR-positive, HER2-low or negative breast cancer in TROPION-Breast01 Phase III trial. Retrieved October 23, 2023 from  https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/datopotamab-deruxtecan-significantly-extended-progression-free-survival-vs-chemotherapy-in-tropion-breast01-phase-iii-trial.html

[3] Datopotamab deruxtecan improved progression-free survival vs. chemotherapy in patients with previously treated non-small cell lung cancer in TROPION-Lung01 Phase III trial. Retrieved October 23, 2023 from https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/datopotamab-deruxtecan-improved-progression-free-survival-vs-chemotherapy-in-tropion-lung01-phase-iii-trial.html

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