PNAS:早产大脑皮质微观结构的成熟过程存在差异(结合DTI与DKI研究)
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摘要
在妊娠晚期，人类大脑经历快速的细胞和分子过程，重塑大脑皮层的结构，但从组织层面对皮质分化的研究存在局限性，皮质微观结构在该关键时期如何分化为皮质区域尚不清楚。本研究使用非高斯扩散峰度成像(non-Gaussian diffusion kurtosis imaging)以及传统扩散张量成像(diffusion tensor imaging)，获得89例早产新生儿产后31-42周龄的皮质微观结构。不同皮质区平均峰度(mean kurtosis, MK)或分数各向异性(fractional anisotropy, FA)的时间变化是不同的，在研究的年龄范围内观察到皮质MK减少，而皮质FA随发展减少，并且在37周左右达到其平台期。初级视觉区域MK更快地减少，在前额皮层中观察到FA的更快下降，独特的皮质微观结构变化与相关白质束的微观结构成熟藕联，皮质MK和FA测量均能准确地预测早产儿的产后年龄。皮质MK和FA测量可以用作典型和潜在非典型脑发育中皮质微结构变化的有效成像标记。
研究背景
在妊娠晚期，在大脑皮层中发生着复杂且精细化的细胞以及分子加工过程，包括树突分支、轴突生长、突出形成以及神经细胞的凋零等等。在早期发展的大脑中星形胶质细胞独特地存在，为神经元迁移通路提供脚手架，树突分支化会干扰星形胶质细胞，因此导致皮层水平微观结构的戏剧性改变，与此同时，细胞死亡和凋零会减少皮质层面的神经元的稠密程度。基于组织水平的研究，细胞结构的发展进程在空间和功能存在不同等级，除了皮层的成熟过程，在成长过程以及轴突纤维束的髓鞘化过程中，与特定皮质区域相联系的白质结构也迅速的发展和分化，皮质微观结构成熟在反映神经环路形成中起到至关重要的作用，组织学对此的研究十分广泛，但大多数组织学研究往往局限于局部以及分离的皮质区域，在全脑皮层上计量早期发展阶段大脑的微观结构改变能够提供一个全新的视角，让我们更清楚大脑功能分化的出现。
已经有DTI（扩散张量成像）研究了跨大脑皮层的微观结构发展，该方法通过非侵害性磁共振成像(MRI)测量大脑组织中水的高斯扩散特性，FA代表了水分子扩散的各向异性，通常在未成熟的皮层中发现高FA值，预示着星形角质细胞脚手架更具组织性，在发展过程中FA的降低或许是由于突出形成的增加、皮质内轴突的髓鞘化以及树突的分支化导致对皮质层面星形细胞结构组织性的干扰，FA降低模式能够暗示潜在的大脑回路的出现。
DTI的一个局限性在于其模型估计生物水的扩散近似高斯分布，在扩散阻力大的地方被认为是非高斯分布，如轴突鞘、细胞膜和细胞器等等。但是在更复杂或者异质性的环境如大脑皮层中，水的扩散并不总是符合高斯分布，扩散峰度成像(Diffusion kurtosis imaging, DKI)是传统DTI的延伸，DKI代表四级扩散张量，而DTI代表二级扩散张量，DKI能够计量水扩散为非高斯分布时的特性。平均峰值(Mean kurtosis, MK)计量组织微观结构的复杂性以及不受到各向异性环境的限制，很多研究认为DKI能够更好地反映灰质和白纸在婴儿时期到成年时期的微观变化，在儿童中FA变化到平台期时MK仍旧会发生改变，将这两种方法结合起来能够更好地理解在妊娠晚期不同皮层大脑微观环境的改变。
被试和方法
被试：新生儿由Parkland Hospital招募，于Dallas儿童医疗中心进行扫描，总计76名用于本次研究分析（47男性/29名女性，矫正胎龄为31.5-41.7周）。
MRI成像：所有新生儿在扫描时处于睡眠状态，未使用镇静剂，DWI(Multishell diffusion weighted images)通过3T系统采集(Philips Healthcare)，其中b=1000,1600s/mm^2，体素大小为1.5*1.5*1.6mm^3。
分析方法：数据驱动的聚类分析：非负矩阵分解(nonnegative matrix factorization, NMF)用于识别皮质MK以及FA相似的改变模式。同时研究由皮质MK簇追踪白质纤维的微观结构改变以及在这些皮质簇中MK的改变。支持向量回归分析(Support vector regression, SVR)用于通过矫正周龄对皮质MK和FA的预测。
研究结果
DKI以及DTI方法下不同矫正胎龄新生儿的微观结构不同
MK：对于更年轻的新生儿大脑（33周龄），在两侧枕叶以及初级视皮层，MK值更高，对于相对成熟的大脑（如40周龄）在额上回以及初级感觉运动皮层区域MK值更低。（如下图1A所示）；
FA：FA的变化与MK不尽相同，但同样在全脑皮层是异质发展的，对于更年轻的大脑（32周龄），FA在两侧皮质区域（如：额叶、颞叶）相对较高，而仅在对于相对成熟的大脑，额上回以及初级感觉运动皮层FA较低（如下图2B所示）。
图1
图A 33到40矫正周龄早产大脑的皮质MK测量的时空图。
图B 在左半球脑模板上呈现不同皮质回MK的时间线性拟合，分别为是外侧面（左）和内侧（右）；在每个散点图中，x轴表示矫正周龄，y轴表示MK值。
注释：a, 额下回(inferior frontal); b, 额中回(middle frontal); c, 额上回(superior frontal); d, 中央前回(precentral); e, 中央后回(postcentral); f, 顶上回(superior parietal); g, 枕上回(superior occipital); h,枕中回(middle occipital); i, 枕下回(inferior occipital); k, 角回(angular); j, 缘上回(supramarginal); l, 颞上回(superior temporal); m, 颞中回(middle temporal); n, 颞下回(inferior temporal); o, 外侧眶额回(lateral orbitofrontal); p, 岛叶(insula); q, 楔状回(cuneus); r, 楔前叶(precuneus); s,扣带回( cingulate); t, 内侧眶额叶(medial orbitofrontal); u, 直回(gyrus rectus); v, 梭状回(fusiform); w, 舌回(lingual)
图2
图A 32到41矫正周龄早产大脑的皮质FA测量的时空图。
图B 在左半球脑模板上呈现不同皮质回FA的时间线性拟合，分别为是外侧面（左）和内侧（右）；在每个散点图中，x轴表示矫正周龄，y轴表示FA值。注释同上。
DKI以及DTI方法下皮质微观结构的改变显著且不同
在早产儿大脑发展过程中，随着时间变化，MK以及FA跨皮层区域降低（数据驱动的分析），MK在矫正周龄33-40周均发现了显著的降低（如上图1B所示），并且这些不同皮质回的时间序列变化是异质的，尤其是在枕叶灰质MK下降尤为快速。下图3所示，用NMF方法分类出4种不同皮质MK下降模式的簇及其定位。其中簇3包括了两侧枕叶以及颞叶皮层，其初始MK值高且下降速度很快；而簇包括额上回、前扣带回以及初级感觉运动皮层门具有更低的MK初始值以及更缓慢的下降率。
图3
A 由NMF得到的四种MK时间序列分类 B得到的4种团簇在大脑皮层的位置
皮质FA的时间序列变化与MK不同，FA的变化更符合双相分段线性模型，第一阶段表现为31.7-36.4周龄大脑区域的FA下降，以及36.4-41.7周龄FA处于一段平台期（如上图2B所示）。同样的方法也分离出了4个团簇（如下图4所示），但其变化模式均同上述。
图4
A 由NMF得到的四种FA时间序列分类 B得到的4种团簇在大脑皮层的位置
皮质MK和FA两种测量方法为微观结构时间序列提供互补信息，下图5分别展示了以中央前回和中央后回为例，MK和FA的时间变化序列，也反映了MK对皮质微观结构改变更为敏感（相比于FA）。
图5 A中央前回 B 中央后回 红色为MK，蓝色为FA，纵轴为其值，横轴为矫正周龄
通过皮质DKI和DTI方法对矫正周龄的预测
如下图6所示，FA(6B, r = 0.92)的分类效果好于MK(6A, r = 0.63)。
图 6 SVR分类结果
皮质团簇以及相关的白质微观结构成熟过程是同步的
测量上述FA和由MK分离的四个团簇（如上图3B）追踪的白质纤维改变率，白质纤维追踪如下图7所示，发现FA和白质纤维束随着年龄显著改变。
图7 皮质MK和与FA相联系白质的同步变化率
总结
该研究结合了DKI以及DTI数据集，运用了基于感兴趣区(ROI)以及数据驱动的方法，为我们提供了对早产儿大脑微观结构改变的新的理解。不同于FA，MK的测量方法通过非高斯分布方法提供了额外的皮质结构信息，尤其是对于皮层组织。MK测量方法可能成为非典型大脑发展的医疗生物标识物，虽然皮质MK背后的解剖学解释尚不完全清晰，但MK对神经元密度更为敏感，在本研究的被试年龄阶段该信息是无法从DTI中获得的。
参考文献(阅读原文获取)
Ouyang, M., Jeon, T., Sotiras, A., Peng, Q., Mishra, V., Halovanic, C., … Roberts, T. P. L. (2019). Differential cortical microstructural maturation in the preterm human brain with diffusion kurtosis and tensor imaging. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 116(10), 201812156.
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