Brain: 阿尔兹海默症临床症状前代偿机制的脑电证据

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研究背景

阿尔兹海默症是痴呆症最常见的形式，并且在症状发作之前多年其病理生理过程就已经开始。因此，对于早期，出现临床症状前的阶段，甚至早于轻度认知障碍（MCI），发展敏感的生物标志物至关重要。并且，阿尔兹海默症的生物标志物不仅仅用于识别高风险患病群体，并且有利于理解该疾病进程的病理生理学过程。

INSIGHT-preAD研究是一项针对318名认知正常群体的纵向研究，该群体中的被试均存在主观报告的记忆力问题，该研究致力于识别临床阿尔兹海默症疾病的高危因子以及该进程的标志物。在几项多模态的评估中，被试需要每隔12个月进行一次EEG（脑电），本研究关注对基线EEG的分析。

对MCI以及阿尔兹海默症生物标志物的EEG研究已经十分丰富，例如频谱分析以及大脑区域间同步性等等。阿尔兹海默症患者或者MCI患者通常表现出大脑活动振荡的减慢，脑电复杂性的降低以及同步性的降低。但还未有研究使用EEG详尽地评估阿尔兹海默症临床症状前的生物标志物。一项近期的研究表明，阿尔兹海默症临床前阶段随着前额叶α功率的增加淀粉样β蛋白沉积效应表现出来；在主观记忆力减退的老年人中发现皮质淀粉样蛋白沉积与功能连接无关；但对阿尔兹海默症高危的正常个体的MEG研究发现默认网络（DMN）的功能连接发生改变。这些研究结果说明，功率谱以及功能连接或许是阿尔兹海默症出现临床症状前阶段的潜在的敏感biomarker。

本研究的目的在于分析阿尔兹海默症临床前高危被试的EEG变化，以及评估评淀粉样蛋白负荷和阿尔茨海默病地形特异的神经退行对EEG指标的影响。为了评估EEG指标改变是由于神经退行，或者是淀粉样蛋白沉积，或者二者皆有，研究者将整个INSIGHT preAD被试群根据淀粉样蛋白状态（由18F-florbetapir PET测量）和神经退行状态（由18F-FDG PET测量）分为四组，前者用A+代表阳性，A-代表阴性；后者用N+代表阳性，N-代表阴性。并且研究者提出如下假设：EEG模式根据淀粉样蛋白沉积以及代谢减退的严重性有所不同。

使用加权符号互信息（weighted symbolic mutual information，wSMI)，该方法量化全局信息共享，被用于计算从昏迷中恢复患者的意识。该方法使用了信息论，优点在于对同源EEG伪影的鲁棒性，以及对非线性耦合的识别。研究者关注theta(4-8Hz)和alpha(8-12Hz)频段中的wSMI，主要的静息态节律通常在这两个频率观察到，这些节律也反映阿尔茨海默病患者的最大变化。此外，wSMI被证明可以更好地区分theta波段中不同的意识状态。

研究目的如下：识别阿尔兹海默症临床前个体以及非阿尔兹海默症痴呆类型的静息态EEG生物标志物；评估淀粉样蛋白和神经退行对EEG指标的影响。电生理学生物标志物包括通过wSMI的频谱测量、系统复杂性和功能连接。另一个目的为探讨两组被试之间EEG指标差异的辅因子，包括载脂蛋白E（APOE）基因型、年龄、性别、教育水平和海马体积。

实验材料和方法

INSIGHT-preAD实验设计和被试

包括318名认知正常个体的基线数据，在70到85岁之间，并且有主观报告的记忆衰退但未出现认知损伤、情景记忆损伤。接受的影像采集包括：fMRI、18F-FDG PET、18F-florbetapir PET、电生理学成像；人口统计学、认知、功能、生物学、遗传学、基因组学、影像以及其他评估在最开始以及之后随访中都采集，EEG每隔12个月采集。

INSIGHT-EEG研究被试

314名被试的基线EEG数据，根据PET成像结果分为四组：A+N+，A+N-，A-N+，A-N-（控制组）。

PET数据的采集

在注射370MBq（10mCi）18F-florbetapir后50分钟或注射2MBq / kg 18F-FDG后30分钟获得PET扫描图像。

EEG数据的采集及处理

256导的EGI系统，采样率为250Hz。总共的记录时间为2min，每隔30s交替睁眼闭眼，其中60s的闭眼静息态记录用于分析。使用能够自动移除和提取EEG的pipeline对数据进行处理，进行带通滤波（0.5-45Hz），数据点被分割为1s的时间点。

EEG指标的计算和分析

共256导，分析了前224导的数据（头皮电极）。通过功率谱密度（Power spectral density，PSD），中值谱频率（median spectral frequency，MSF）和谱熵测量单个电极位置的脑信号动态。系统复杂性基于信号的可压缩性来评估其复杂性，它基于信息理论计算单个电极位置的脑信号动态。wSMI也是一种信息理论指标，用于估计大脑区域之间的功能连接。对于主要的分析，研究者计算了10个EEG指标：delta（1-4 Hz）、theta（4-8 Hz）、alpha（8-12 Hz）、beta（12-30 Hz）以及gamma（30-45Hz）的PSD，MSF，谱熵，系统复杂性，theta和alpha波段的wSMI。这些指标在所有时间点上进行平均。

研究结果

人口基线特征分析

四组在年龄和教育程度水平无显著差异，除了FCSRT测验外，认知测试无显著差异。海马的体积A+N+组显著低于A-N-组。详细如下图所示。

图1 四组之间基线特征的对比

注释：p值代表四组之间的显著差异；e,f,g,h分别代表与A+N+ A+N- A-N+ A-N-组显著不同

平均EEG指标对淀粉样SUVR（摄+取率）和FDG SUVR的局部回归

作为探索，最初通过局部回归探究平均EEG指数与平均淀粉样蛋白沉积（参见下图2）以及平均18F-FDG SUVR（参见下图2）之间的关系。为了更好地理解淀粉样蛋白沉积与EEG指标之间的关系，仅对N+被试的淀粉样SUVR的平均EEG指标进行局部回归（参见下图3）。淀粉样蛋白SUVR和PSD delta之间的关系遵循U形曲线，而淀粉样蛋白SUVR和PSD beta、PSD gamma，MSF，谱熵和复杂性之间的关系遵循倒U形曲线。仅在N+（神经退行阳性）被试中，β淀粉样SUVR的EEG指标的局部回归显示，对于中度到非常高的淀粉样蛋白负荷，倒置的U形曲线比先前对整个群组的回归更加明显。平均EEG指标对平均18F-FDG SUVR的局部回归表现出，当脑代谢降低时，复杂性、PSD beta、PSD gamma、谱熵、MSF和wSMI theta增加以及PSD delta减少。

图2 所有头皮电极电极平均EEG指数的局部回归，作为淀粉样蛋白SUVR的函数。SE为谱熵。

图3 仅在神经退行阳性被试中，所有头皮电极电极平均EEG指数的局部回归，作为淀粉样蛋白SUVR的函数。

图4 所有头皮电极电极平均EEG指数的局部回归，作为FDG SUVR的函数。

淀粉样蛋白负荷和脑代谢功能的平均EEG指标的多元线性回归

对所有头皮电极进行了平均EEG指标的多元线性回归，来评估淀粉样蛋白沉积和脑代谢对EEG的影响，并且考虑以下潜在的混淆变量：年龄、性别、教育水平、载脂蛋白（APOE e4）状态和海马体积。如下图5所示，N+被试比N-被试PSD gamma、MSF更高，平均18F-FDG SUVR减少与更高的PSD theta和更高的wSMI theta有关。

图5 根据大脑代谢的平均EEG指标的多元线性回归得到的边缘均值。

淀粉样蛋白沉积和脑代谢分别为连续或二分变量：A 脑代谢为二分变量（N+vs N-）；B 脑代谢作为连续测量（平均FDG SUVR），得到了估计的边际均值和标准差。模型中的协变量：年龄、教育水平、性别、APOE e4状态、海马体积和florbetapir（分别为二分或连续变量）。 （P值：* P<0.05表示; ** P<0.01.n.s.=不显著; FDG =氟代脱氧葡萄糖; SE =光谱熵。）

分析了淀粉样蛋白沉积和大脑代谢之间的交互作用，如下图6所示。发现对于复杂性、PSD beta以及MSF这几个指标淀粉样蛋白SUVR与大脑退行状态之间存在显著交互作用。

图6 根据淀粉样蛋白沉积和脑代谢之间的交互作用，平均EEG指标的多元线性回归估计的边际均值。

224导分析：不同组间、不同EEG指标地形图差异

图7 224导EEG指标地形图。左侧是不同组别，右侧为不同组别之间的成对检验。

总结

神经退行对脑电指标的最显著影响是位于前额叶中央区域：通过theta波段中的加权符号互信息测量的连通性发现，高频振荡增加（β和γ功率较高），低频振荡减少（δ功率较低），频谱熵增加，复杂度增加，功能增强。神经退行与中值频谱的广泛增加有关。并且在神经退行阳性被试中发现了淀粉样蛋白沉积和EEG指标之间的非线性关系：或者遵循delta功率的U形曲线或者其他指标的倒U形曲线，这意味着EEG模式受到淀粉样蛋白复合程度的差异调节。这一发现表明了初始补偿机制，但对于最高的淀粉样蛋白负荷而言不堪重负。总之，这些结果表明EEG指标是阿尔茨海默病临床前阶段的有用生物标志物。

参考文献（阅读原文）

 Gaubert, S., Raimondo, F., Houot, M., Corsi, M., Naccache, L., Diego Sitt, J., Hermann, B., Oudiette, D., Gagliardi, G., Habert, M., Dubois, B., De Vico Fallani, F., Bakardjian, H. and Epelbaum, S. (2019). EEG evidence of compensatory mechanisms in preclinical Alzheimer’s disease. Brain, 142(7), pp.2096-2112.

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