围产期孕妇吸烟对孩子数十年后大脑结构的影响
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摘要：接触二手烟是一种主要的公共危险因素，尤其是对发展中的大脑，但早期接触二手烟对大脑成年期的影响尚不清晰。数据来源于UK Biobank，年龄在44-80岁之间，其中2510名被试在出生前后接触二手烟，6079名被试未接触过二手烟。研究者使用稳健的统计模型，分位数回归，来测试围产期接触香烟（perinatal smoke exposure，PSE）对皮质表面积（cortical surface area，SA），厚度和皮质下体积的影响。研究者假设相比于接触过香烟的被试，PSE被试很可能与初级感觉区域皮质失调有关。多重比较矫正后，发现PSE成年人被试距状旁回（pericalcarine，PCAL）、顶下小叶（inferior parietal，IPL）以及颞叶和前额叶区域的皮质表面积显著更低，并且这些异常与几项疾病风险增加相关，如循环和内分泌的情况。敏感性测试也重复了PSE的上述效应。研究结果表明围产期接触二手烟对感觉皮质负面且长期的影响可能会增加生命后期的疾病风险。
关键词：老化；围产期香烟接触；二手烟；结构脑成像；UK Biobank
背景简介
世界卫生组织数据显示，全球目前有11亿吸烟者，导致超过三分之一的成年人吸二手烟。香烟尤其对儿童、婴儿以及发展中的胎儿有害。尼古丁会改变烟碱乙酰胆碱受体的活动，当受体与神经递质结合时，在神经元成熟中起重要作用。
大多数与烟草有关的疾病发生在最初吸烟和接触二手烟后几十年，因此，40-65岁中年人群是疾病高发群体，PSE（围产期香烟接触）具有癌症、心血管疾病以及其他系统性疾病的长期风险，但缺乏对其长时间影响的研究。
研究方法
被试：被试来源于UK Biobank数据库(N = 8589），并且从中独立出一组被试没有任何自我报告或医学记录的健康问题（为健康精英组：N = 424，男性，n=218），从总体样本中分离这样一组完全健康的被试是为了更好分离围产期香烟暴露效应，消除可能直接或间接影响大脑结构的个体，所有被试年龄在44-80岁之间。被试通过3T功能核磁共振采集31分钟影像。被试具体信息参加下图。
PSE（Perinatal Smoke Exposure）
被试通过问卷被询问“你的母亲在你出生的时候经常吸烟吗？”，如果被试回答为“是”则为PSE。
社会人口学因素
在PSE分组水平上检查社会人口统计学因素，以识别在PSE群体中显著脑结构变化的潜在混淆因素。除年龄和性别外，还检查了以下变量：受教育程度；社会经济状况；人口结构。
成年吸烟
使用“吸烟状态”问题测量成年后吸烟的影响，为了减少对比组数，将之前吸烟和目前吸烟归并为一组，与从不吸烟者进行比较。
腰臀比
并且分析了腰臀比（waist-to-hip ratio，WHR），以指出PSE组间身体/心血管健康的潜在差异。WHR是与PSE相关的中心脂肪分布的常见指标。
出生重量
如果母亲持续吸烟超出孕早期，则新生儿出生体重较低，因此分析了PSE和大脑结构之间观察到的效果是否会在将出生体重差异作为协变量后持续存在。
分析方法
（1）使用卡方分析和独立样本t检验描述PSE+（围产期接触香烟）与PSE-（围产期未接触香烟）被试在社会人口学因素、成年吸烟行为以及腰臀比之间的潜在差异。这些变量在主要分析时作为协变量，并且使用方差膨胀因子并未显示出这些因素间存在多重线性关系。在分析前将连续变量和独立变量进行z变换。也在大数据集中将PSE组间对ICD-10结果进行了卡方检验。
（2）初级分析：使用最小二乘法（ordinary least squares，OLS）线性回归模型，计算PSE组间大脑结构的差异，影像指标有：皮层厚度（cortical thickness，CT）；皮层表面积（cortical surface area，SA)；皮层下体积（subcortical volumes，VOL）。在所有模型中年龄和性别均作为协变量，并且在SA和VOL回归中颅内容积（ICV）作为协变量。并且进行FDR校正。然后在将出生体重作为协变量预测因子后，使用与主要分析相同的方法重新进行回归模型分析，在主要分析中没有将出生体重作为协变量，以避免消除PSE的影响和/或将它们与其他产前因素（压力，营养等）混淆。
（3）敏感性分析：使用大样本相同的统计分析，对于PSE显著不同的大脑区域，在健康精英样本中（PSE +，n = 109; PSE-，n = 315）完成敏感性分析。这些被试主要用于重复分析。
主要研究结果
由围产期接触香烟引起的脑结构差异
PSE+组表现出如下脑区皮层表面积显著更低：矩状旁回(pericalcarine PCAL; n=7159; β=−0.16, 95% CIs[−0.20,−0.11], P=5.0 ∗10^−11)、 顶叶下回（inferior parietal cortex IPL; n=7634; β=−0.13, 95% CIs[−0.17,−0.09], P=6.8∗10^−11)、颞上沟坡(banks of the superior temporal sulcus, bSTS; n=6660; β=−0.09, 95% CIs[−0.14,−0.05], P=1.2 ∗10^−4)、颞中回(middle temporal gyrus MTG; n=7225; β=−0.08, 95% CIs[−0.12,−0.04], P = 1.4∗10^−4)和楔状叶(cuneus CUN, n=7235; β=−0.08, 95% CIs[−0.12,−0.03], P=6.8∗10^−4)。皮层厚度CT以及皮质下体积VOL组间无差异，协变量以及线性模型结果如下图所示。
图 在大样本中PSE组间皮层表面积差异的beta权重。图中由上到下，由左到右分别是如下脑区：顶下回、颞上沟坡、颞中回、矩状旁回、楔状叶。从上到下的因子分别是：ICV（颅内容积）、性别、年龄、教育程度、PSE效应、成年吸烟、腰臀比（WHR）。
在健康精英组样本中的重复
重复结果如下图所示。
图 PSE引起的大脑区域的差异及效应量。(IPL=inferior parietal, PCAL=pericalcarine, bSTS=banks of superior temporal sulcus, MTG=middle temporal gyrus, CUN=cuneus)
总结与讨论
本研究报告了围产期接触香烟所导致的长时间大脑皮质的改变，发现皮层表面积相比于皮质厚度与皮层下体积更敏感。PSE+个体枕叶-顶叶和颞叶脑区中表现出较低的皮层表面积，并在矩状旁回（PCAL）和顶叶下回皮层（IPL）中观察到最强的效应。PCAL，头侧额中回（RMFG）的SA异常与PSE +组疾病风险显著相关。 在调整了群体样本和健康精英组保留样本中潜在的社会心理和生理混杂因素后，观察到PCAL和IPL的SA仍然较低，这表明PSE并不是健康状况的下游影响。
参考文献
Salminen, L. E., Wilcox, R. R., Zhu, A. H., Riedel, B. C., Ching, C. R. K., Rashid, F., … Jahanshad, N. (2019). Altered Cortical Brain Structure and Increased Risk for Disease Seen Decades After Perinatal Exposure to Maternal Smoking: A Study of 9000 Adults in the UK Biobank. Cerebral Cortex. doi:10.1093/cercor/bhz060
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