PNAS: 婴儿期大脑皮质厚度的形态发育
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摘要：
在出生后的前2个年中，人脑皮质厚度在动态和空间上不均匀地发育，并且可能在1到2岁之间达到峰值。这种惊人的发展使该时期对之后的认知能力十分重要，并且这一阶段易受早期神经发育障碍的影响。然而，纵向采集和处理婴儿大脑MRI十分困难，目前的知识仍然局限于婴儿期皮质厚度的动态变化、峰值年龄和空间异质性。
为了填补这一知识空白，研究者发现了皮质厚度发育的区域定位，即不同大脑区域存在发育差异，每个区域由一组共同发育的皮层顶点组成，以便更好地理解皮质厚度发展的时空异质性。利用婴儿专用计算方法、先进的多变量分析方法（非负矩阵分解）和密集采样的纵向数据集，对来自43名健康婴儿进行210次连续MRI扫描，每名婴儿分别在如下年龄进行7次纵向扫描：1岁，3岁，6岁，9岁，12岁，18岁和24岁。
研究结果表明，在两岁前，全脑平均皮质厚度迅速增加，并在约14个月龄时达到平台期，然后以缓慢的速度减少。更重要的是，每个发现的区域在结构和功能上都是有意义的，并且呈现出独特的发育模式，其中几个区域在不同年龄达到峰值，而其他区域在出生后的前2年内持续增加。该研究结果为早期大脑发育提供了宝贵的参考和见解。
关键词：皮质厚度 婴儿大脑 纵向发展 区域化发展
研究背景
早期婴儿的大脑发育，呈现出大脑结构的动态增长以及行为和认知能力的快速扩展。例如，婴儿大脑皮质厚度（cortical thickness, CT）发育呈现空间异质性，并且在两岁前平均增长了40%，有研究表明早期CT的发展与而后IQ正相关，并且是健康被试在幼年、青年和成年期智商的一般因子。此外，众多疾病均发现了CT的异常，如精神分裂症，自闭症，其根源很可能是因为早期的大脑发育。因此，描绘健康婴儿CT的发展模式对于理解神经发育障碍基础，识别早期生物标志物以及规划早期靶向干预非常重要。
研究方法
被试：参与本研究中的所有婴儿均无先天性异常，代谢性疾病和局灶性病变，所有婴儿在自然睡眠期间进行MRI扫描，不进行镇静，将其头部固定在真空固定装置中。从43名足月婴儿（孕龄261至294天，21名男孩和22名女孩）分别获得了在1,2,3,6,9,12,18和24个月龄，共210次纵向脑MRI扫描。
发现CT发展空间异质性方法：
为了发现早期皮质厚度发育的自然变化，并未使用基于成年人样本定义的皮质区域，而是使用数据驱动的方法，将共同发育的皮质顶点分组到同一区域，目的在于发现婴儿期特有的皮质厚度区域性发育地形图。最后使用非负矩阵分解算法（nonnegative matrix factorization, NMF），将大脑皮层分解为可解释且有意义的区域。
对所有被试不同年龄的所有纵向扫描使用NMF，得到的皮质地形图表示一组跨被试和年龄的发育上不同的区域，这些区域均由一组CT共同发育的皮层顶点组成，从而揭示了CT发展的空间异质性。对于每个发现的区域，研究者进一步模拟了区域特异的发育轨迹和CT的峰值年龄。
研究结果
大脑区域化发育的地形图
首先，根据下图所示的三条标准选出最适合的皮质区域数量K，由于研究者关注大规模大脑皮层发育模式，因此设定K最大为30，当K=6和17时，发现了重建误差（图1A）和不稳定性（图1B）达到局部最小值，并且轮廓系数（图1C）在K=6时达到区域峰值，在K=15-K=17时处于平台期。因此，研究者将K确定为6和17，并认为K=17可以更好地呈现出区域化发展的模式，此外，为了直观展示粗糙的发展模式，也展示了K=2的结果。
图1 划分的皮质区域数量从1-30时变化时，三个指标的变化：重建误差（A）、不稳定性（B）以及轮廓系数（C）。
如下图2所示，当K=2时，第一个区域包括侧面和内侧前额叶，外侧颞叶和下顶叶区域，第二个区域包括感觉运动，视觉，感觉关联（上顶叶皮层），岛状和视觉皮层。当K=6时，发现的区域仍然呈现出双边对称的模式，这些区域大致包括：1）外侧裂区，顶下小叶和后扣带回皮层; 2）枕内侧和背侧感觉运动区域; 3）岛叶和眶额叶; 4）内侧前额叶和顶上小叶; 5）中，下，内侧颞叶和梭状回; 6）背侧额叶皮层和颞极。当K=17时，空间上连续的区域也同样呈现双边对称模式，并大致上为1）外侧裂区; 2）内侧枕; 3）内侧眶额叶; 4）内侧前额叶; 5）内侧颞叶和梭状回; 6）颞极; 7）楔前叶; 8）顶下小叶; 9）中间岛叶和颞上回前侧; 10)眶额叶前侧和前岛叶; 11）中，后扣带回; 12）背侧躯体感觉区; 13）额下回三角区及盖部; 14）顶上小叶; 15）颞后回和枕叶外侧; 16）感觉运动区; 17）中央额叶区和额上回区域。
图2 划分区域数量为2/6/17时，发现的大脑区域性地形图。
每个区域的发育模式和峰值年龄
如下图3所示，平均皮质厚度的纵向发展轨迹，并且女性用红线表示，男性用蓝线表示。黄色箭头表示为峰值年龄，在每个区域均未发现性别组间差异。CT在起始点、峰值年龄和发育速度方面等众多方面表现出区域特异性和双侧准对称发育模式。并且在出生时区域差异就已经存在：CT从前部到后部（A->P）、腹侧到背侧（V->D）减少，并且这种空间模式在2岁前均大范围地保持（参见图3和图4B）。
在出生后前2年中，几个区域的CT变化量有限（图3），如感觉运动，旁中心，顶上叶和初级视觉皮层。一些区域CT显示出更显著的变化，包括内侧眶额皮质（component 3），内侧前额叶（component 4），眶额叶前侧和前岛叶（component 10），以及颞后回和枕叶外侧（component 15）。同时，CT的发育速度不仅在空间上是异质的而且在时间上也是不同的（图4C），在所有皮质中，第一个月发育速度最快。在此过程中，前额叶皮质，特别是其内侧部分，在0到12个月的整个时期内具有最高的速度；12个月后，对于在第二年达到峰值的区域，它们的速度逐渐降低到零（达到峰值）。
图3 每个大脑半球平均皮质厚度的发展轨迹，x轴表示年龄（出生天数），y轴表示皮质厚度（CT: 1.5~4.5mm）。
图4 A CT区域发育峰值年龄；B 在不同时间点，区域CT发展；C CT发展的区域速度。
CT发育的峰值年龄参加图3中黄色箭头和4A，在0-24个月并未达到峰值年龄的用白色表示。可以发现，大部分区域在350天-475天达到峰值，并且大脑左半球的区域峰值年龄很大程度上反映了右半球的结果。图5在顶点上水平上更细致地反映CT的发育。
图5 不同年龄顶点水平CT发育图
总结
该文章存在以下两点贡献：
1. 在婴儿时期，全面地描绘了大脑皮质厚度区域化发育的状况；
2. 并且揭示了两岁前，皮质厚度区域特异性发育的轨迹和峰值年龄。
阅读原文获取文献和补充材料（提取码：8inr）。
参考文献
Wang, F., Lian, C., Wu, Z., Zhang, H., Li, T., Meng, Y., …Li, G. (2019). Developmental topography of cortical thickness during infancy. Proceedingsof the National Academy of Sciences, 201821523.https://doi.org/10.1073/pnas.1821523116
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