Nature neuroscience: How old is your brain

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研究人员使用了45615人的数据。比较一些大脑疾病中大脑年龄和实际年龄之间的差距，并研究这些差距与遗传的关系。他们的研究表明，患有一系列不同的大脑疾病，如痴呆和精神分裂症的人的大脑衰老速度比正常人要快。

科学家如何通过核磁共振扫描来判断一个人的年龄呢？研究人员对数万名年龄在3岁到96岁之间的健康人进行了结构MRI扫描。他们训练了一种机器学习算法来确定大脑在不同年龄时的样子，从而绘制出大脑老化的正常轨迹。一旦该算法有了这些信息，它就能以相对较高的准确率预测出未包含在“训练”数据中的新的脑部扫描的年龄。

如果大脑年龄预测错了呢？事实上，作者特别感兴趣的是大脑年龄差距(图1)，这是一个人的实际年龄和预测大脑的生物学年龄之间的差异。一个较大的差距表明，这个人的大脑比正常情况下老化得更快或更慢。有趣的是，这项新的研究表明，患有各种不同大脑疾病的人的大脑看起来总是比实际年龄相同的健康人的大脑更老。值得注意的是，训练数据集仅包括健康个体，因此这些发现揭示了相对于一系列不同脑部疾病的正常轨迹的衰老效应，包括自闭症谱系障碍、注意力缺陷多动障碍（ADHD）、精神分裂症、精神病谱系内的诊断、严重抑郁障碍等。

图1|计算大脑年龄差距。

来自35474名年龄在3-89岁的健康人的结构性脑成像特征被用于训练机器学习算法，以确定正常的脑老化轨迹。然后，该算法被用于预测5788个患有各种脑疾病的个体的脑年龄，以及另外4353个匹配的未包括在训练数据集中的健康个体的脑年龄。脑年龄差距被定义为从算法得到的脑年龄预测与人的实际年龄之间的差异。与健康人相比，脑疾病患者的这种脑年龄差距更大，并且与遗传有关。

值得注意的是这项研究的规模，它使用了来自多个研究群组的45000多人的数据。之前的研究表明大脑年龄差距和一些脑部疾病之间的联系在较小的研究中，最多几百人的概述研究(见参考1)。使用“mega-analysis”的巨大优势与如此之多的人在不同的地点之间的比较，是它允许不同的脑部疾病,在大脑年龄差距有多大和大脑的哪些部分贡献最多。在精神分裂症、多发性硬化症和痴呆患者中，年龄差距最大。另一方面，自闭症谱系障碍和注意力缺陷多动障碍等障碍与大脑年龄的巨大变化无关。大脑中导致年龄差距的部分也存在差异。例如，对精神分裂症患者影响最大的是大脑额叶，而对痴呆影响最大的是大脑深层结构，如皮层下和小脑区域。这些解剖区域与这些疾病中已知的大脑结构变化模式一致

作者还利用这些大规模数据集中的遗传信息来确定大脑年龄差距是可遗传的。此外，这项研究还发现了一些导致大脑年龄差距和大脑紊乱的基因。这种现象被称为多效性(Pleiotropy)，即同一DNA变异影响人的多种不同表型(特征)。因此，本文中的多效性结果表明，相同的遗传因素可能导致加速大脑老化和脑功能紊乱。

为什么这些如此重要？诸如脑年龄差距之类的测量数据可以用作生物标志物，帮助医生对他们的病人做出明智的决定。例如，能够判断一个人是否处于大脑疾病的早期风险阶段，从而可以提供预防或延迟疾病发生的机会。

此外，能够跟踪疾病在患者体内随时间的进展可能有助于调整治疗方案。虽然我们离以这种方式利用大脑年龄差距还有很长一段路要走，但这项研究为了解大脑年龄在疾病之间的差异以及大脑年龄与基因之间的关系提供了重要的见解。下一个重要的步骤将是确定这里所示关联的因果方向，即确定在出现与大脑疾病相关的症状之前，是否可以检测到大脑的年龄差距。

这项研究是一个强有力的研究的例子，它只有通过研究大量人群的大脑扫描才有可能实现。认识到这种“数字的力量”，其他几项大数据研究正在进行中，这将使更多的研究找到强有力的疾病生物标记;这种大规模成像数据集的例子包括英国Biobank5、ENIGMA协会和阿尔茨海默病神经成像。然而，使用大型数据集也会带来很多挑战。例如，Kaufmann和他的同事的研究结合了来自不同地点和不同MRI扫描仪的数据，这些数据是在不同的扫描仪设置下获得的。已知这些因素会影响图像强度，因此它们会使数据集之间的比较复杂化。因此，需要采用先进的数据协调方法来处理这些方法上的差异。作者确实注意将这些信息纳入了他们的机器学习模型，并进行了进一步的测试，以确保扫描仪的异质性不会影响研究结果。然而，未来的工作需要进一步提高我们的能力，直接比较大脑扫描扫描仪的地点和设置。

对于调查大脑年龄差距的研究，一个常见的批评是，感兴趣的变量是对误差的度量，即人的实际年龄与算法预测之间的差异。这种预测误差(每个人只有一个数字)可能受到多种因素的影响，包括噪音数据、疾病的严重程度和生活方式，如吸烟等。我们都不知道究竟是大脑生理上的哪一种异常导致了观察到的大脑年龄差距。尽管在可解释性方面存在挑战，研究人员还是发现了大脑年龄差距、大脑紊乱和它们基因之间的强大联系。为更清楚地了解基因、大脑发育和大脑疾病之间的关系，提供了至关重要的第一步。

这项工作以及对潜在疾病生物标记物的研究所面临的一个显著挑战是—如何将这些大规模研究的结果转化为对个体患者有意义的应用。核磁共振扫描提供了相对嘈杂的测量，人与人之间有很大的差异。因此，从使用大规模数据集研究关联到在个体层面上使用这些信息，需要进行更多的研究。还需要进行更多的工作，以便更好地了解本文所示调查结果的含义。在大脑疾病中观察到的大脑年龄差距背后的生理变化是什么?哪些特定基因导致大脑比正常衰老得更快?

（点击阅读原文，获得原文下载链接）

参考文献

1. Cole, J. H. & Franke, K. Trends Neurosci. 40, 681–690 (2017).

2. Kaufmann, T., van der Meer, D., Doan, N.T., Schwarz, E. & Lund,M.J. Nat. Neurosci. https://doi.org/10.1038/s41593-019-0471-7(2019).等

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