PNAS: 基于人群的神经影像学揭示了产妇大脑中的分娩痕迹

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摘要

在怀孕和产后，人们已经发现了母亲大脑的适应性变化。但人们对母亲大脑的长期影响知之甚少。利用神经成像和机器学习，调查了来自the UK Biobank的12，021名中年女性的大脑结构特征，结果表明，与未分娩的同龄人相比，产妇大脑老化证据较少。分娩（生育）和“看起来更年轻”的大脑之间的关系不能用常见的基因变异或相关的混杂因素来解释。结果表明，胎次可能涉及神经变化，可能会影响女性晚年的大脑老化。

关键词：pregnancy and childbirth，brain imaging，genetics，machine learning

研究背景

在怀孕和产后基本的生物学过程被激发，用以支持母亲的适应并保护后代。在啮齿类动物中，怀孕和产后的脑适应包括齿状回中的神经发生减少以及海马体积、树突形态和细胞增殖的变化。在人类中，在怀孕期间观察到总脑容量的减少，在分娩后6个月内恢复。在产后，在杏仁核、下丘脑和前额叶皮质中发现区域性灰质增加。也有产后区域性减少的报道，其中一些与产妇依恋呈正相关。虽然一些母亲的大脑变化在产后期间恢复，但其他的因素则远远超出这一阶段，并可能影响日后神经生物学衰老的过程。研究发现，在人类怀孕后，大脑体积的局部缩小至少会持续2年，并且生殖史与成年后的皮质厚度有关。与未生育的大鼠相比，已生育的大鼠在中年时海马神经发生增加，脑老化的迹象更少。这种持久的大脑适应也可能反映出遗传的多样性。生殖行为是复杂的、可遗传的，其多基因结构可能与影响大脑老化轨迹的其他特征重叠。因此，分析常见遗传变异的影响对于揭示胎次对大脑的潜在影响非常重要。

调查了来自the UK Biobank的12021名女性大脑的结构特征，并假设胎次与明显的大脑老化有关。机器学习和脑年龄预测被用于测试分类器是否可以基于脑形态计量学的脑特征将妇女识别为生育或未生育，以及在生育(n=9，568)和未生育(n=2，453)之间的脑龄差距(估计的脑龄减去时间年龄)是否不同。整个样本的平均年龄±SD=54.72±7.29岁，产妇平均年龄=55.23±7.22岁，未生育女性的平均年龄=52.79±7.23岁。为了调查分娩数量的影响，测试了出生数量和来自组分类和脑年龄差距的概率分数之间的关联，此外还比较了生过1个孩子、2个孩子、3个孩子、4个孩子和5到8个孩子的女性与未分娩的女性。

为了分析常见遗传变异的影响，对the UK Biobank中271，312名健康女性的出生表型数量进行了全基因组关联研究(GWAS)(不包括MRI亚样本)。然后，计算MRI样本中每个欧洲人的多基因得分(n=10，289；材料和方法)，并测试多基因得分与来自组分类的概率得分和脑老化之间的关联。接下来，使用多基因得分作为协变量重新进行了主要分析。

研究方法

被试：样本来自the UK Biobank包括12021名女性 ，由于经产妇的数量很少(5例分娩=85个，6例分娩=31个，7例分娩=6个，8例分娩=4个)，这些组被合并。

样本人口统计数据见表3和表S1

表3：

民族背景: 

A，亚洲人;

B，黑色;

C，中国人;

M，混合;

O，其他;

W，白人；

学历 : 

A，A级或同等学历;

C，CSE或同等学历;

N, NVQ/HNS/HNS或同等;不，

Noa，以上都不是;

O, O程度/GCSE或同等学历;

P，专业资格，如护理/教学;

U,大学/大专学历。

表S1：

（表S1，每组首次生育年龄和自首次生育以来的年龄(M±SD)）

MRI Processing：

获取了所有参与者的原始T1加权MRI数据

提取每个半球180个感兴趣区域的皮质厚度、面积和体积，总共产生了1118个结构脑成像特征的集合(皮质厚度/面积/体积分别为360/360/360/38，以及小脑/皮层下和皮层汇总统计)。为了去除异常值，从FreeSurfer中提取Euler数，并在左右半球中取平均值。然后，使用线性模型就年龄和扫描部位对平均值进行残差处理。确定平均欧拉数为SD±4的受试者并排除(n = 109)。此外，在总体MRI测量的SD±4的受试者平均皮层或皮层下灰质体积被排除(分别为n=10和n=12)，用于主要分析的被试共12021个。

作为数据质量交叉检查，使用MRI数据重新进行了主要分析(二元分类和脑年龄预测)，该数据除其他协变量外，还针对平均欧拉数进行了首次残差处理。

简而言之，结果与主要发现一致(完整结果表S2。

对于二元分类，使用线性模型对关于年龄、扫描部位、种族背景、教育程度和颅内容积(ICV)等所有变量进行残差分析。 对于脑年龄预测，使用线性模型对与扫描部位、种族背景、教育程度和脑室容量等有关的所有变量进行残差校正。

表S2：

（表S2。校正欧拉数以控制数据质量）

Principal Component Analysis：

使用z变换的磁共振变量z=(x−µ)/σ进行主成分分析(PCA)，在随后的分析中使用前100个分量，分类器变量的总方差占56.77%，脑年龄预测变量的总方差占56.78%，如图3所示。作为一项交叉验证，重新分析了出生人数与分类预测和脑年龄差距直接的相关性，其中有200个成分，分别解释了总差异的71.62%和70.98%。在包含2 0 0个分量的情况下，出生人数与分类器预测值的相关性为r=−0.0 2，p=0.43，CI=[−0.0 6，0.0 2]，而出生人数与脑年龄差距的相关性为r=−0.0 7，p=2.6 5×10−14，CI=[−0.0 9，−0.05]。由于结果一致，选择了100个组来减少计算时间。

图3：

(A)基于脑年龄分析使用的1118个z变换的MRI变量，累计解释PCA分量的方差。

(B)脑年龄分析中使用的前10个PCA成分的解释方差比。

使用Scikit-learn进行梯度增强分类。(https://scikit-learn.org）参数设置为：

max depth = 1，estimators数量= 100，学习率= 0.1(默认值)。为了解释未生育和已生育群体大小的差异，使用Imbalanced-learn进行欠采样。随机选择样本。平衡样本包括2,453名未生育妇女和2,453名生育妇女，其中最多生育6次(n=1次生育= 442名，2次生育= 1,331名，3次生育= 523名，4次生育= 122名，5至6次生育= 35名)。分类器的概率分数是根据10倍的交叉验证来估计的，同时给每个受试者分配一个被标记为已分娩的概率。

Brain Age Prediction：

脑年龄预测是根据MRI得出的大脑结构特征来估计一个人的明显脑老化程度。从估计的大脑年龄中减去实际年龄，就可以衡量一个人的大脑年龄差距:即估计大脑年龄与实际年龄之间的差距。例如，如果一个60岁的个体显示出5岁的脑年龄差距，则典型的老化模式类似于一个55岁的个体的大脑结构；即，大脑看起来比实际年龄更年轻。

来自XGBBoost的XGBRegressor模型被用来运行大脑年龄预测分析，其算法已在最近的大规模大脑年龄研究中被使用。参数设置为：最大深度= 3，估计器数量= 100，学习率= 0.1(默认值)。基于主成分分析的预测年龄是通过10次交叉验证得到的，每次重复10次，并为每个个体分配一个估计的大脑年龄。大脑年龄差是用估计的大脑年龄减去真实年龄计算出来的。平均rmse±SD = 5.78±0.10，基于10次交叉验证，每次重复10次，并为每个个体分配一个估计的大脑年龄。从10，000个排列计算的零分布显示平均RMSE为7.33±0.0 1，并且来自零分布的置换结果的数量超过来自交叉验证的平均值=0(p=1.0 0×10−4)。

为了调整经常观察到的偏差，导致在低年龄段时普遍高估年龄预测，在高年龄段时低估，预测使用回归：

中系数A、B和C，参数化了真实年龄和预测年龄之间的关系。然后利用这些系数消除偏差的影响，使真实年龄值与预测年龄值之间呈斜率= 1的线性关系，如图4所示。

图4：

(A)机器性能偏向于平均年龄，导致在低年龄段时高估预测，而在高年龄段时低估预测。

(B)使用公式1进行偏差校正后，预测遵循预期相关性。

为了确保成功地使用偏差校正，测试了偏差校正后的脑年龄增量与出生数量之间的关联，同时控制了时间年龄。检验结果与主要结果一致：r=−0.0 8，p=2.0 3×10−16，CI=[−0.0 9，−0.0 6]。为了评估效果的稳定性，使用基于独立方法和来自brainageR软件(https://github.com/jamescole/brainage)训练集，使用预测的脑年龄估计，重新进行了脑年龄分析。brainageR模型基于来自2001名健康个体(男/女=1016/985，平均年龄±SD=36.95±18.12，年龄范围（18至90岁)的T1加权MRI扫描，基于基于体素的形态计量图(VBM)进行训练，在R中使用kernlab包的高斯过程回归。结果显示图S1中。

图S1:

（图S1. 结果基于使用brainageR的脑年龄值）

研究结果

图1和表1和2显示了组分类和脑年龄预测的结果

图1：

表1：

表2：

对于分类，受试者工作特性曲线下的平均面积为0.5 4(SD=0.0 2)，p=6.0 0×10−4。分娩率产妇组高于未产妇组(平均差值±SD=−0.005±0.0 4，t=6.6 1，p=4.0 7×10−6，科恩d=0.13)。在分娩组内，分类器概率得分与出生数量无关(r=−0.0 2，p=0.45，CI=[−0.0 5，0.0 2])。在脑龄分析中，预测年龄与时间年龄的相关性为r=0.61，p=<0.0001，CI=[0.6，0.62]，均方根误差(Rmse)=5.78(SD=0.10)，p=<0.0001。为了解释预测年龄(14，15)中与年龄相关的偏差，对数据使用了二次回归。

经校正的脑年龄差距与出生数呈负相关(r = - 0.07, p =)5.00×10−16,CI =[- 0.09， - 0.06])，表明多胎妇女的大脑更年轻。当仅包括产妇时，相关性仍然显著(r=−0.0 3，p=3.14×10−3，CI=[−0.0 5，−0.0 1])。为了评估这些效应的稳定性，使用基于独立方法和训练集的预测脑龄估计重新运行脑龄分析。简而言之，结果与主要发现一致(完整描述见材料和方法)。

图S1，使用brainageR进行脑年龄分析：

图S2，线性和二次拟合（Linear and quadratic fits）：

(一次和二次多项式的结果与脑部年龄差距和出生人数相吻合）

为了调查相关的混淆变量，进行了额外的分析，测试了当考虑到初产年龄、种族背景、教育程度和BMI时，大脑年龄差距和分娩数量之间的关系。这些变量都不能完全解释生育过和未生育过之间脑龄差距的差异。表S2-S5提供了结果。

为了检验其他混杂变量，用初潮年龄和绝经年龄以及不完全怀孕数量作为协变量进行偏相关分析。当计入初潮年龄和绝经年龄时，出生人数与脑年龄差距之间的相关性仍然存在(r=−0.0 4，p=9.6 5×10−4 Ci=[−0.0 7，−0.0 2]，n=6 0 0 7)，当包括不完全妊娠次数时(r=−0.0 7，p=6.10×10−5，CI=[−0.1，−0.0 3]，n=3，760)。

为了测试与分娩相关的并发症或疾病是否影响结果，排除了ICD10CHAP中报告诊断的妇女。

XV，“怀孕，分娩和产褥期”，并重新进行分析。对于其余样本(n=9，064)，脑年龄差距与出生人数之间的关系为r=−0.0 6，p=1.72×10−7，CI=[−0.0 8，−0.0 3]。接下来，排除了ICD10章中报告诊断的妇女。

V，“精神和行为障碍”和/或CHAP。

VI，“神经系统疾病”对于其余样本(n=9，207)，脑年龄差距与出生人数之间的关系仍然显著(r=−0.0 6，p=4.5 2×10−8，CI=[−0.0 8，−0.0 4])。有关ICD10类别的概述，请参见：http://biobank.ndph.ox.ac.uk/showcase/field.cgi?id=41202。

图2显示了每个亚组中出生人数的平均多基因得分。

在产妇组内，多基因得分与分娩数呈正相关(r=0.0 5，p=1.2 0×10−5，CI=[0.0 3，0.0 7])。

多基因评分和分类器概率评分显示产妇的相关系数为r=0.0 4(p=0.0 7，CI=[−0.0，0.0 8])，未生育过的相关系数为r=0.0 0(p=0.99，CI=[−0.0 4，0.0 4])(全样本：R=0.0 3，P=0.0 7，CI=[−0.0，0.0 6])。

多基因评分与脑年龄差距呈正相关，产妇r=0.0 2(p=0.0 6，CI=[−0.0 4])，未生育r=0.0 4(p=0.10，CI=[−0.0 1，0.0 8])(全样本：R=0.0 3，P=0.0 7，CI=[−0.0，0.0 6])。

当剔除出多基因得分时，出生数量和脑年龄差距之间的相关性持续存在(对于全样本，r=−0.0 8，p=2.32×10−15，CI=[−0.1，−0.0 6]，r=−0.0 3，p=2.6 2×10−3，CI=[−0.0 5，−0.01]在产妇组内）。

图2：

（图2黑色圆圈显示了基于出生数量的每个亚组中的平均多基因得分。误差条表示平均值上的SE）

总结与讨论

总而言之，结果表明，胎次可以与中年女性的大脑年龄联系起来，这与最近一项测试大脑年龄和the UK Biobank 中一系列表型之间的联系分析是一致的。发现没有证据表明常见的多基因变异或混杂变量可以完全解释产妇和未生育之间脑年龄差距的差异。研究结果表明，产次可能涉及长期的神经变化，这可能会影响日后的大脑老化，并且这种影响在多胎分娩后可能更为显著。虽然目前的结果显示了产次和脑年龄差距之间的负线性关系，但后续分析也显示了中等二次效应的证据(S2)，这表明胎次的任何保护作用可能会趋于平稳，并且在经产(>5次分娩)的妇女中不那么明显。与这一观察一致的是，产次与阿尔茨海默病(AD)的风险有关，在怀孕5次或更多的妇女中风险更高。最近的研究也显示了产次和死亡率之间的J型关系，寿命在3到4个出生数时达到顶峰。无生育与自身免疫疾病的风险增加有关，而多产与心血管疾病有关，包括中风和相关风险因素，如肥胖症和糖尿病。虽然中等水平的胎次可能比零胎次和大多胎次更有利于大脑老化，但这种影响也可能受到其他未考虑的变量的驱动，例如社会经济因素或压力水平的差异。需要更多的研究来控制相关的混杂因素，以充分了解胎次和脑老化之间的关系的本质。

(图S2)

内分泌调节在怀孕期间和怀孕后发生的大脑可塑性改变中起重要作用。众所周知，性类固醇激素的变化通过调节神经元的形态来影响人脑结构(31)，而已知的激素如雌二醇、孕酮、催乳素、催产素和皮质醇可调节大脑的可塑性。因此，荷尔蒙特征很可能有助于母亲在怀孕和产后的大脑适应，它们的波动可能对以后的大脑衰老有影响。然而，长期效应尚未完全了解，虽然内源性暴露于雌激素已被认为具有神经保护作用，但最近的Meta-analysis没有发现内源性雌激素暴露与偶发性痴呆之间有关联的证据。另一种提出的持久效应机制是胎儿细胞在母体中的长期存在，并且这种胎儿微嵌合体为分娩后很长时间胎儿和母体细胞之间的生物相互作用提供了一种途径。在进化论中，这已被概念化为母子协商，提供了与母体免疫系统的链接。有强有力的证据表明免疫因子在怀孕中起着至关重要的作用，它代表了一种低水平的炎症状态，其特征是抗炎和促炎细胞因子之间的平衡。已知怀孕会影响和改变多发性硬化症、哮喘和类风湿性关节炎等条件下的炎症性疾病活动和症状，并且妊娠引起的调节性T细胞浓度的增加可能会影响生命后期对炎症的敏感性。

在怀孕的头三个月，也就是调节性T细胞增殖最高的时候，已被证明可以预防AD，其中的发病机制已知涉及炎症过程。遗传差异也被证明与年龄和产次相互作用，影响认知功能，与突触可塑性相关的蛋白质表达，以及小鼠和人类的AD神经病理，表明产次对大脑在一生中的不同基因型依赖性影响。在人类中，生殖行为的多基因结构与其他影响大脑衰老轨迹的复杂特征重叠，如生物繁殖力和教育。胎次还与经济、文化以及避孕和育儿的可得性等社会因素有关，强调复杂的社会-环境相互作用在全基因组关联研究中是潜在的重要混杂因素。还应该注意的是，目前的结果可能不适用于 the UK biobank以外的人群。然而，使用大型数据集确实能够识别在较小样本中可能无法检测到的细微影响。虽然胎次可能只解释大脑老化变异的一小部分，但目前的发现代表了女性大脑老化的更广泛的重要部分，以及风险因素和疾病方面的性别差异，因此可能会超出产后期，并且影响到女性晚年大脑老化的过程。

总之，结果提供了证据，表明胎次与中年妇女的大脑老化有关，并且这种联系不能通过常见的基因变异或相关的混杂变量来完全解释。因此，潜在的与产次相关的神经变化可能会延伸到产后时期以外，并影响女性后期大脑老化的过程。

（点击阅读原文，即可获取原文链接）

参考文献

 K. M Hillerer, V. R. Jacobs, T. Fischer, L. Aigner, The maternal brain: An organ with peripartal plasticity. Neural Plast. 2014, 1–20 (2014).

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