【综述 】肌萎缩侧索硬化感觉神经系统损害研究进展

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文章来源：中华神经科杂志, 2021,54(3) : 296-302

作者：胡一婷 侯漩 唐北沙 王俊岭

摘要

肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种以上、下运动神经元选择性变性为特征的神经退行性疾病。虽然ALS以运动系统障碍为最突出临床表现，但随着对疾病发病机制认识和临床检测的深入了解，越来越多的ALS患者被发现合并有非运动症状，如感觉障碍等。目前已有电生理、神经病理、神经影像、动物模型模拟、遗传学证据等多种方法的研究结果均提示ALS患者存在感觉神经系统受累。本文对ALS感觉神经系统受累的症状及相关检测方法进行综述，并着重总结与感觉神经系统受累相关的遗传学信息。

肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一种致死性的神经系统变性疾病，特征是上、下运动神经元选择性受累变性，典型的临床表现为肌无力、肌萎缩、延髓麻痹及锥体束征等。大多数患者为散发性ALS（sporadic ALS，sALS），约10%为家族性ALS（familial ALS，fALS）^［1］。ALS的患病危险因素包括遗传易患性、老龄化和环境暴露等。长期以来，人们认为ALS是一种单纯的运动受累性变性病，不会累及背根神经节（dorsal root ganglion， DRG）的感觉神经元，ALS患者感觉神经传导通常正常，如有损害则基本可以排除该病^［2］。然而，近年来随着医疗技术的进步，不断有新的检测技术和方法被应用到临床并证明了ALS患者同样存在感觉神经功能障碍，使得“ALS亦可伴有感觉神经受累”的观点日益增多。目前检测ALS感觉障碍的方法有神经电生理、神经病理、神经影像、动物模型模拟等，也有研究结果显示ALS合并感觉障碍具有一定的遗传倾向。但不同团队和不同研究手段所得到的结果并不一致，表1对目前ALS患者感觉障碍研究进行了总结。在神经电生理检查中发现ALS患者感觉异常者占15%~90%^［3, 4］；病理检测则显示10%~85%的ALS患者表皮内神经纤维密度（intraepidermal nerve fiber density，IENFD）减少^［5, 6］；Hammad等^［7］发现约90%的ALS患者腓肠神经活组织检查（活检）存在病理学异常；Iglesias等^［8］的扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）研究结果显示约60%的患者存在上行感觉纤维的解剖学损伤。因此，本文就近年来ALS感觉神经系统受累的症状、体征、电生理表现、神经病理、神经影像及遗传学等研究进展进行综述。

一、ALS感觉系统受累的临床症状及体征

文献报道约5%~30%的ALS患者可有感觉异常症状或体征^{［7， 9］}。Kovrazhkina等^［9］对94例俄罗斯ALS患者进行临床研究发现，其中5例（5.3%）出现感觉症状。Hammad等^［7］对103例美国ALS患者进行研究发现，32%的患者存在感觉症状、体征或两者兼有。在这些症状中，以麻木最为常见，其次是刺痛感和温度觉减退。感觉异常体征中振动觉减退最常见，其次为针刺觉减退、热感觉受损以及关节位置觉减退。上述症状与体征多呈手套-袜套样分布，提示其长度依赖性。不同表型的ALS患者感觉异常症状也存在不同，如球部起病的ALS患者热痛觉阈值及皮肤活检均正常，而脊髓型ALS患者多存在热痛觉阈异常，且皮肤活检提示IENFD降低^［6］。

二、ALS感觉障碍的检测手段

目前ALS感觉障碍最主要的检测手段还是神经电生理、神经病理和神经影像学等检查。神经电生理检查包括：感觉神经传导检查（sensory nerve conduction studies， SNCS）、躯体感觉诱发电位（somatosensory evoked potentials，SEPs）、激光诱发电位（laser evoked potentials，LEPs）、接触性热痛诱发电位和定量感觉测定（quantitative sensory test，QST）等；病理学检查主要包括周围神经活检和皮肤活检等；神经影像学检查包括常规磁共振成像、磁共振波谱、DTI和血氧水平依赖成像等。

1.神经电生理检查：人类周围感觉神经依据神经直径大小、解剖结构及电生理特点分为3个亚群：粗有髓感觉神经纤维（Aβ）、细有髓感觉神经纤维（Aδ）及无髓感觉神经纤维（C）。其中，Aβ传导轻触觉及震动觉，Aδ及C介导痛温觉。检测周围感觉神经病变的神经电生理技术各有优势，如传统的测定感觉神经传导速度的方法虽然可靠且可重复性高，但其仅可用于评价Aβ，SEPs可用于评估体感通路周围神经组织功能，QST能够评价粗、细有髓鞘和无髓鞘神经纤维的功能，包括它们的大脑投射路径、感觉障碍量化评价和阈值测定等。

关于ALS患者感觉传导的异常最早在1991年就有报道，其异常传导速度的比例达到了50%^［10］。后期多项研究支持了该观点，Hammad等^［7］对103例美国ALS患者进行研究，发现27%的患者感觉神经动作电位（sensory nerve action potential， SNAP）降低，平均波幅降低54%。Pugdahl等^［11］在35例欧洲ALS患者中发现6例（17%）出现SNAP波幅降低或感觉神经传导速度变慢。Pugdahl等^［12］进行的欧洲多中心研究发现88例ALS患者中有20例（22.7%）患者至少有1条神经的SNCS出现异常，11例患者（12.5%）根据电生理可诊断为多发性神经病。Isak等^［13］在18例丹麦ALS患者与31例对照组中发现ALS组有8例（44.4%）出现SNCS异常，且远端更易受累，而对照组仅1例（3.2 %）出现异常。国内的相关研究中，ALS患者的感觉神经传导检测出现异常率约为1.5%~14.7%，相对较低，这种差异可能与样本量、人种、受检神经不同等因素有关^{［3， 14, 15］}。

诱发电位异常在ALS患者中也比较常见。Radtke等^［16］对美国16例ALS患者进行诱发电位检查，发现有47%的患者至少表现出上肢或下肢或听觉其中一种的诱发电位异常，以下肢更常见（约占40%）。Shimizu等^［17］在一项关于ALS患者躯体感觉皮质兴奋性及其与生存预后关系的研究中发现，145例ALS患者的正中神经SEPs的N20p-P25p波幅明显高于73例对照组。N20p-P25P≥8 μV患者的中位生存时间比N20p-P25P<8 μV的患者短，N20p-P25p波幅增高是生存期缩短的独立相关因素，提示ALS患者的感觉皮质过度兴奋预示着生存期缩短^［17］。最近有研究者通过高频体感诱发电位（high-frequency somatosensory evoked potentials， HF-SEP）检测20例ALS患者的感觉皮质功能，发现病程<2年的als患者无明显的hf-sep异常，而病程>2年的ALS患者突触后HF-SEP波幅明显降低。由于突触后HF-SEP电位反映了皮质抑制性中间神经元的活动，该研究结果进一步证明，去抑制是ALS的一个主要特征，同时也涉及感觉皮质^［18］。

LEPs是痛觉诱发电位的一种，是采用激光痛刺激形式来诱发神经系统的反应。Simone等^［19］对24例意大利ALS患者和23例对照进行LEPs研究，发现ALS患者N2、P2、N1波潜伏期延长，N1波幅显著增高。Isak等^［20］使用LEPs和SEPs检测了18例丹麦ALS患者和31例对照的感觉通路，发现分别有72.2 %和56.6 %的ALS患者有LEPs和SEPs异常，进一步提示ALS是一组包括感觉系统受累的多系统疾病。

在热阈值方面，最早在1985年，Jamal等^［21］便对40例苏格兰ALS患者和40例对照进行热阈值检测，发现80%的患者热阈值出现异常，表明ALS的感觉小纤维可明显受累。对ALS合并感觉异常的检测也有阴性结果的报道，如Deepika等^［22］使用QST以及Xu等^［23］使用接触性热痛诱发电位对ALS患者和对照组进行检测，均未发现两组间差异有统计学意义。

2.病理学检查：一系列病例对照研究发现ALS患者小神经纤维在疾病早期即可出现轻微病理改变，如触觉小体丢失、立毛神经和血管床密度降低，IENFD与汗腺中神经纤维分布降低，神经纤维再生能力减弱等^{［5， 24］}。

Truini等^［6］对24例意大利ALS患者进行QST和皮肤活检，结果发现脊髓起病的患者同时出现热痛觉阈值异常和IENFD降低，而球部起病患者则无异常，提示ALS外周感觉神经受累与起病形式有关。然而，随后的研究并没有证实这一点，Dalla等^［25］对57例意大利ALS患者和6例面部起病的感觉和运动神经元病（facial-onset sensory and motor neuronopathy，FOSMN）患者小腿远端进行皮肤活检，发现75.4%的ALS患者和50%的FOSMN患者的IENFD降低，而IENFD降低程度与疾病的起病部位、病程、严重程度等均无明显关系。除以上发现外，Ren等^［26］还发现磷酸化TDP-43（transactive DNA binding protein 43）阳性的ALS患者小纤维受损程度较磷酸化TDP-43阴性的ALS患者更严重，提示ALS并发小纤维病变可能存在遗传易患性。

在ALS患者腓肠神经活检中也发现超过2/3的患者有不同程度的轴突损伤^［27］，91%的ALS患者存在病理学异常，如有髓神经纤维数目明显减少，神经纤维再生，主要累及粗有髓纤维（约70%），而细有髓纤维受累较少（约20%）^［7］。表明ALS患者可伴有原因不明的感觉神经病变。

3.神经影像学检查：Lulé等^［28］对14例德国ALS患者和18例对照应用功能磁共振成像观察视觉、听觉和躯体感觉刺激时的皮质活动，结果显示ALS患者的感觉皮质存在进行性功能缺陷。Cohen-Adad等^［29］对29例法国脊髓型ALS患者和21例对照行经颅磁刺激结合脊髓DTI与磁化传递研究发现，ALS患者在疾病的早期即可出现脊髓感觉通路的损害。Iglesias等^［8］结合DTI和SEPs研究发现在ALS患者中约60%存在上行感觉纤维的解剖学损伤，约40%存在SEPs异常，DTI和电生理学联合可识别约85%的感觉神经亚临床受累。这些结果首次将电生理和影像学相结合来评估ALS非运动系统受累。

角膜共聚焦显微镜检查可在活体上观察角膜感觉小纤维情况，是一种在显微镜水平对感觉小纤维进行非侵入、可重复和定量的影像分析^［30］。Ferrari等^［31］运用该技术对8例sALS患者与7名健康对照检查发现，ALS患者角膜小感觉纤维数量与分支减少，角膜神经纤维弯曲程度增加，长度和分形维数减少，且损害程度与延髓区域的功能障碍评分显著相关，证实了ALS患者存在角膜感觉小纤维病变。这一发现也进一步提示ALS与FOSMN综合征之间可能存在一定的联系。

神经影像学可以在无创的情况下研究ALS神经系统的变性程度，检测与上运动神经元变性相关的变化，结果显示感觉系统参与了ALS的发病过程，再次证明ALS是一种多系统受累疾病。

上述不同的研究结果，需要考虑纳入患者数量多少、是否考虑体重下降和营养不良等代谢状态、是否进行纵向评估以及使用单一的特定技术等研究局限。因此，未来需要大样本、多中心以及联合多种技术进一步阐明ALS感觉障碍。

4.动物模型模拟：在多个ALS的动物模型中也发现感觉功能异常。如Guo等^［32］在hm超氧化物歧化酶1 （SOD1）-G93A突变转基因小鼠中发现了明显感觉系统损害，包括背根轴突的华勒样变性和背根节神经元的线粒体损伤。Rubio等^［33］对不同阶段的SOD1^G93A小鼠进行皮肤活检，结果显示IENFD、触觉小体和皮下神经纤维密度在4周时明显减少，表皮比深层结构轴突丢失更严重。亦有报道称ALS-SOD1^G93A小鼠模型表现出小纤维病变，伴有IENFD丢失，背根节神经元小直径轴突应激，背根节本体感觉神经元与脊髓背角变性，并伴有巨噬细胞募集等^{［34, 35］}；Vaughan等^［36］在SOD1^G93A和TDP-43^A315T转基因小鼠中发现早期即出现Ⅰa/Ⅱ本体感觉神经元受损，且病理改变始于周围神经末梢；Seki等^［37］发现SOD1^G93A小鼠本体感觉神经元存在一种新的特异性反射回路等；Marcuzzo等^［38］采用DTI和组织学对SOD1^G93A小鼠脊髓分析发现变性最早开始于腹侧白质，感觉区域也会受到神经再生过程的影响。上述结果在果蝇模型中也得到了验证，如在SOD1^G85R敲入果蝇模型发现早期阶段运动回路完整而感觉反馈存在缺陷，提示感觉反馈缺陷早于ALS运动功能障碍出现^［39］。

以上研究表明在ALS动物模型中存在感觉神经元受损，并揭示了其潜在的机制。这些发现为ALS患者的小纤维病理提供了生物学模型研究基础。

三、ALS合并感觉障碍的遗传学研究

有研究提示与sALS相比，感觉异常症状及体征在fALS中发生率更高^［40］。近期，Pegat等^［41］发现38%有C9orf72基因多核苷酸扩增突变的ALS患者和21%的无C9orf72基因多核苷酸扩增突变的ALS患者出现电生理感觉神经病变，C9orf72基因多核苷酸扩增突变不仅仅影响运动和认知，感觉受累也是一个常见的表型。以上结果提示，不管是否具有基因突变，ALS患者的感觉受损是一个普遍的现象，但在具有家族史或有明确基因变异的ALS中感觉障碍更明显。表2总结了ALS患者基因突变合并感觉障碍的病例报道。SOD1基因突变的ALS患者中发现G93S、D90A、V31A和L8V这4种基因型携带者在疾病早期存在感觉异常。早在1997年，在1例日本SOD1基因G93S突变的fALS中就发现患者感觉障碍突出和交感神经亢进引起排尿障碍与血压波动等临床表现^［42］；在2例意大利SOD1基因D90A杂合突变的sALS患者被发现其中1例存在早期感觉受累，并经神经活检得到了证实^［43］；1例日本SOD1基因V31A突变ALS患者被发现伴有明显的自主神经、感觉障碍、尿失禁和感觉神经病^［44］；1例携带SOD1基因L8V突变的fALS先证者表现为感觉受累，电生理和病理证明为单纯的感觉性轴索病变，而其余家系成员则表现为典型的ALS，提示家族内感觉障碍的异质性^［45］。

FOSMN综合征是一种与ALS相关或称为ALS变异型的罕见疾病，部分FOSMN综合征患者可检测到SOD1基因D90A杂合突变^［46］，其临床主要表现为不对称的面部麻木，伴有痛觉障碍，随后出现球部症状以及面部、颈部、肩带肌和第一骨间肌萎缩和无力。神经传导功能检查示上肢感觉神经传导波幅降低。腓肠神经和皮肤活检显示粗大和细小的感觉神经纤维均轻度丢失。另外，1例反式激活反应-DNA结合蛋白（TARDBP）基因A382P杂合突变的ALS患者在疾病早期也表现出进行性加重的感觉障碍，检查证实了感觉和运动神经的混合性病变^［47］。在1个日本SETX（senataxin）基因T3I突变的fALS4家系中，发现1例患者热感觉、振动觉和位置觉存在明显障碍，另一例患者腓肠神经活检显示感觉神经轴索病变^［48］。目前已有关于基因型-表型相关性的研究，试图将ALS的临床特征（包括非运动症状）与特定基因型联系起来^［49］。然而，由于研究人群的限制，目前尚不能证实带有相关突变的患者均会出现相应的非运动症状。

四、小结

ALS的发病可能与蛋白异常聚集、错误折叠、炎症、谷氨酸兴奋毒性、氧化应激、线粒体功能障碍、轴突转运功能紊乱等多种机制有关^［50］，而这些过程并不是运动神经元独有会发生的，同时也可能会损害其他神经细胞，从而出现非运动症状。多项研究也证实ALS具有感觉神经系统受累的表现，但受累范围和程度小于运动神经系统，出现以上情况的可能原因包括：感觉神经的直径比运动神经小，对能量需求相对较低^［51］；感觉神经和运动神经在分子表达上不同，对各种效应具有不同的敏感性^［52］；SOD1蛋白错误折叠通过类似朊病毒的机制顺序从脊髓腹角运动神经元跨突触传播到背根节感觉神经元^［35］等。其余的ALS感觉障碍研究可参见表1^{［53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60］}。但ALS感觉障碍的生物和分子机制尚不完全明确，仍需要多中心、大样本队列和功能研究进一步明确其损伤机制。临床工作者在对ALS的临床诊断方面应考虑到感觉神经损伤的存在，以避免误诊。

参考文献略