【综述】脑利钠肽水平参与心源性卒中发病过程的研究现况及展望

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文章来源：中华神经科杂志, 2021,54(5) : 508-513

作者：申潇竹 方琪

摘要

心源性卒中是由各种原因的心脏疾病导致的心脏附壁血栓脱落，且栓塞于脑动脉系统时出现的卒中，约占所有缺血性卒中的30%。目前为了寻找栓子可能来源于心脏的证据，需要大量的辅助检查。良好的血液生物学标志物对急诊医生快速判别缺血性卒中类型至关重要，然而目前这方面的研究还没有突破。脑利钠肽在心室肌和下丘脑均有分泌，可能是脑、心疾病之间相互影响的重要桥梁，但其在心源性卒中诊治方面的应用仍十分局限。文中对脑利钠肽水平与心源性卒中的研究现况进行综述，并提出了进一步的研究趋势和展望。

目前的研究者普遍认为脑利钠肽是心室壁受机械牵拉应激后，心肌细胞释放的反映心功能障碍的敏感性指标。事实上，身体其他部位也分泌脑利钠肽，如大脑、脊髓、肺等。目前关于脑利钠肽维持心血管稳态的研究较多，而有关其与脑血管病的关系研究较少。最近有研究者发现脑利钠肽与心源性卒中（cardioembolic stroke，CE）的发病关系密切。我们在中国知网、万方数据库、PubMed 和Web of Science 中，对2008年1 月至2020 年11 月发表的研究进行全面搜索，使用关键词包括“心源性卒中”“cardioembolic stroke”“brain natriuretic peptide”或“N-terminal pro-BNP”，也下载了文献资料中有价值的相关参考文献，通过文献阅读总结，现综述如下。

一、脑利钠肽在CE鉴别诊断中的意义

缺血性脑卒中的TOAST（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment）分型按照病因学分类主要分为5型：大动脉粥样硬化（large-artery atherosclerosis，LAA）型、CE、小动脉闭塞（small-artery occlusion lacunar，SA）型、其他原因引发的缺血性卒中、原因不明的缺血性卒中^［1］。TOAST分型对指导卒中治疗十分必要。

目前国际上普遍认为，未检测到心房颤动的心房肌病不足以启动口服抗凝，对未证实栓子来源的栓塞性卒中患者采取经验性口服抗凝治疗是否受益也尚不明确^［2］。利伐沙班在预防来源不明的栓塞性卒中复发方面并不优于阿司匹林，反而增加了出血风险^［3］。使用达比加群或阿司匹林预防来源不明的栓塞性卒中时，患者的复发率和大出血比例均没有差异^［4］。也就是说，目前尽管对患者进行了彻底的检查，却不能确定卒中亚型时，最好的二级预防方法仍然是选择抗血小板治疗，这也可能使潜在的心脏来源的栓塞性卒中患者失去了抗凝治疗的最佳时机^［5］。所以确定栓塞源对于制定有效的抗血栓策略至关重要。

CE是由于各种原因的心脏疾病导致心腔内血流动力学异常，形成了富含纤维蛋白的血凝块，随时可能朝动脉循环喷射，从而栓塞脑动脉系统所引起的卒中。CE的诊断一方面要有心脏来源的肯定证据，另外一方面要排除其卒中亚型，寻找这些证据的检查项目繁多，而寻找栓子来源的生物学标志物是目前研究的热点^［6］。

脑利钠肽和氨基末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）是急诊室较常用的监测指标，目前的研究观察到它们与CE关系密切。Rost等^［7］研究了569例不同亚型的缺血性卒中患者，发现与所有非CE亚型相比，CE患者血清脑利钠肽水平明显较高，且血清脑利钠肽水平与心源性栓塞独立相关。脑利钠肽的表达差异不仅在缺血性卒中中存在，在短暂性脑缺血发作（transient ischaemic attack，TIA）患者中也同样存在。荷兰学者Plas等^［8］研究了174例不同原因TIA患者，发现心源性因素相关的TIA患者脑利钠肽水平升高。不仅如此，还有一些相关研究设定了明确的脑利钠肽截断值，以便更好地将CE区分出来，这些研究中脑利钠肽选取的截断值差异较大，有脑利钠肽>66.50 pg/ml^［9］、>140.0 pg/ml^［10］、>77 pg/ml^［11］、>76 pg/ml^［12］、≥255.0 pg/ml^［13］或NT-proBNP>360 pg/ml^［14］、>200 pg/mL^［15］等（表1）。截断值的较大差异可能与各实验室检测方法不同、选取的测量参考标准不同以及采血时间点不统一有关。不过，上述研究均强调CE患者血清脑利钠肽水平明显高于非CE。

基于以上研究结论，有学者就开始着手建立含脑利钠肽的CE鉴别诊断模型，以提高CE急性期诊断率。Montaner等^［12］纳入了707例缺血性卒中患者，得到CE诊断预测模型如下［公式中：“女性”“缺血性心脏病”“心房颤动”“其他心脏病”赋值：是=1，否=0；“年龄”“美国国立卫生研究院卒中量表评分（NIHSS）”“BNP”“D二聚体”赋值为具体测量值］：1/［1+e2.07-（0.531×女性）+（0.025×年龄）-（0.636×缺血性心脏病）-（2.845×心房颤动）-（2.283×其他心脏病）-（0.077×NIHSS评分）-（1.093×BNP）-（0.712×D二聚体）］。

类似的，Zecca等^［15］分析114例缺血性卒中发病后6 h内到急诊室就诊的生化资料， 分析得出模型如下（公式中：“性别”：女性=1、男性=0；“心房颤动”：是=1、否=0；“年龄”“NIHSS评分”“NT-proBNP”“球蛋白/白蛋白”赋值为具体测量值）：（1）伴有心房颤动：log（可能性）=-1.91+0.27×性别-0.04×年龄+0.09×NIHSS评分+1.38×NT-proBNP+1.35×球蛋白/白蛋白+3.21×心房颤动；（2）不伴有心房颤动：log（可能性）=-4.19+0.31×性别-0.02×年龄+0.12×NIHSS评分+1.77×NT-proBNP+1.42×球蛋白/白蛋白。

在上述方程中均体现出，脑利钠肽或NT-proBNP水平越高越倾向于诊断为CE。

二、脑利钠肽与心房颤动合并卒中的关系

心房颤动是产生心脏附壁血栓最常见的原因。心房肌细胞具有重要的内分泌功能，脑利钠肽水平与心房颤动病程及心房颤动负荷呈正相关。脑利钠肽具有抗纤维化作用，参与心房纤维化发生过程，而心房纤维化可导致左心耳收缩节律丧失、心房颤动、血液淤滞和血栓形成或卒中^［19］。最近也有研究者发现在接受导管消融的心房颤动患者中，伴有左房结构重构、伴有左心耳血栓仍是CE发生的危险因素，因而质疑了以心律失常介导的血栓形成单独作为CE的主要原因的概念，提出心房颤动可能是心房肌病的标志，而不是血栓形成的原因，而心房肌病促进心房基质改变则成为增加血栓形成的重要原因^［20］。

心房颤动患者不一定发生CE，合并心房颤动的缺血性卒中也不一定就是CE。一项调查了560例伴有心房颤动的急性缺血性卒中患者的研究结果显示，7.5%的急性脑卒中合并心房颤动患者存在非心脏栓塞特征（如大动脉粥样硬化证据及小动脉病变等），入院时相对较低的脑利钠肽水平与共存的非心脏栓塞特征独立相关，也就是说对于伴有心房颤动且脑利钠肽水平相对较低的急性卒中患者，有必要进一步彻底检查，寻找更合适的病因^［21］。Naya等^［22］研究了76例患者入院第1天的临床资料，发现血浆脑利钠肽和左心耳血流对CE的预测准确率>95%。因此，脑利钠肽和左心耳血流测定有助于CE伴心房颤动与非CE的鉴别。另一方面，就诊时没有发现心房颤动的卒中患者也不等于没有合并心房颤动，脑利钠肽作为心房肌病的标志物可增加监测的心房颤动的检出率，可用于指导卒中后更密集或更长程的心电图监测^［2］。研究者对264例隐源性卒中患者的2年随访研究结果显示，NT-proBNP≥360 pg/ml使隐源性卒中患者随访期间发现心房颤动的可能性增加了5倍^［23］。同样的结论在一项前瞻性观察性研究（Find-AF研究）中也得到了证实，281例急性缺血性卒中患者接受了7 d动态心电图监测，结果显示脑利钠肽可以独立预测长程心电图监测发现阵发性心房颤动的可能性^［24］。由以上研究结果可见，脑利钠肽可以为心房颤动合并卒中的准确病因鉴别提供一定帮助。

三、脑利钠肽预测CE发生率的能力

脑利钠肽在CE患者中升高有两种解释：第一种，脑利钠肽升高发生在卒中事件之后，且CE的脑利钠肽水平升高程度较其他类型更显著，卒中应急事件通过脑-心轴之间神经内分泌作用，使本就合并心脏相关疾病的CE患者心脏负荷更加严重；第二种，脑利钠肽升高发生在卒中事件之前，即高脑利钠肽水平的未病群体更容易发生CE，针对于未病群体进行前瞻性研究就显得十分必要。美国在社区中进行了一项动脉粥样硬化风险（ARIC）研究^［25］，测量了10 902名年龄在45~64岁的最初无卒中者的血浆NT-proBNP，并平均随访了11.3年后发现，约58%的CE发生在卒中前NT-proBNP水平位于最高五分位数的人群中。也就是说，在一般人群中血浆NT-proBNP升高会增加发生心脏栓塞的风险。在另一个以未病人群为研究对象的Heinz Nixdorf Recall研究中，对3 675名年龄45~75岁的无卒中者进行了超过（110.1±23.1）个月的随访，发现卒中发生率随脑利钠肽升高而升高；脑利钠肽是一个独立的卒中预测因子，其预测能力在年轻人中优于老年人，男性优于女性^［26］。

基于以上研究，脑利钠肽可以预测CE的风险，那么将血浆脑利钠肽加入已有的模型中，是否能够提高模型的效应？Nakamura等^［16］将脑利钠肽加入已有的CE预测模型JPHC（Japan Public Health Center stroke score）评分中，JPHC评分预测能力显著提高。国内有学者将脑利钠肽加入心房颤动鉴别 （Score for the Targeting of Atrial Fibrillation）评分，发现该评分的敏感度和特异度均有提高^［27］。但也有得出相反结论的研究：一项纳入240例急性卒中患者的单中心观察性研究结果显示，将脑利钠肽添加到心房颤动抗凝评分系统［congestive heart failure， hypertension， age≥75 years （doubled）， diabetes mellitus， stroke （doubled）-vascular disease， age 65-74 and sex category （female），CHA2DS2-VASc］中并不能显著提高模型的预测能力^［28］。

四、脑利钠肽与CE复发的关系

为了探讨脑利钠肽与CE复发的关系，日本学者设计了一项前瞻性研究纳入348例患者，年龄71~86岁，测定CE发病24 h内血浆脑利钠肽水平，其中17例（5%）在住院期间再发卒中，且复发组的脑利钠肽水平明显高于非复发组，取的最佳临界值为脑利钠肽>255.0 pg/ml^［29］。由此得出结论，血浆脑利钠肽可作为预测CE患者住院期间早期再发卒中的有效指标。另一项针对TIA再发卒中的研究纳入了381例发生过TIA的患者，年龄（73.0±12.3）岁，随访（36.8±16.4）个月，发现再发卒中患者的NT-proBNP血清水平高于非卒中患者，且卒中发生得越早，NT-proBNP的水平越高^［30］。由此得出结论，与TIA的病因无关，早期测定NT-proBNP是预测TIA复发的一种简单而有用的方法。

五、脑利钠肽与CE预后的关系

有关脑利钠肽作为急性缺血性卒中预后的预测因子的研究较多。脑利钠肽水平与卒中患者出院时的良好结局呈负相关^［31］。Nigro等^［32］对441例80岁以上CE患者进行90 d及1年随访，发现脑利钠肽而非血清肌钙蛋白I是死亡的独立预测因素。Chaudhuri等^［33］调查了270例21~87岁症状出现48 h内的急性缺血性卒中患者，发现高脑利钠肽水平与高病死率独立相关，高脑利钠肽水平患者90 d预后较差。类似的，Lee等^［34］和Naveen等^［35］的研究也发现NT-proBNP与格拉斯哥昏迷评分呈负相关，与美国国立卫生研究院卒中量表评分呈正相关，死亡者NT-proBNP水平明显高于存活者。另有一项纳入175例年龄（76.3±10.2）岁患者的研究^［36］和一项纳入100例年龄（55.17±11.37）岁患者的研究^［37］结果均显示：脑利钠肽与卒中伴非瓣膜性心房颤动患者长期不良预后（3个月的改良Rankin量表评分≥3分）相关。上述研究均证明高脑利钠肽水平提示更差的预后，而这一结论在TIA患者中同样适用。在929例年龄64~83岁、发生过TIA或轻型卒中的患者的随访研究中，研究者在中位随访6.4年后，发现NT-proBNP独立预测全因死亡，且在80岁以上年龄组预测价值最大^［38］。

六、展望

脑利钠肽是各种心脏增龄性改变的敏感性指标，又是脑栓塞的独立危险指标，具有潜在的管理意义^［39］。有学者曾写信给美国心脏协会/美国卒中协会建议将血浆脑利钠肽测试添加到《美国心脏协会/美国卒中协会急性缺血性卒中早期管理指南》第三部分床旁检测项目中以加速开始最佳的二级预防措施^［40］。尽管目前《中国心源性卒中防治指南（2019）》并未单独将脑利钠肽作为CE鉴别诊断的独立的监测指标^［41］，但最近国内外又有学者呼吁把脑利钠肽、NT-proBNP作为急性缺血性卒中合并隐匿性心房颤动和不明原因栓塞的筛查工具^{［42, 43］}。

心脑之间存在着紧密的相互联系，一门新的学科——神经心脏病学（neurocardiology）正悄然兴起^［44］。心脏和脑不仅是靶器官，也是内分泌器官，两者通过复杂的神经内分泌网状系统相互作用^［45］。利钠肽系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统是其中重要的组成部分，两个系统相互拮抗^［46］。目前外源性加入利钠肽治疗心力衰竭在临床上已广泛应用。利钠肽应用于脑血管方面的研究目前仅存在于动物实验。经脑利钠肽预处理的大鼠，24 h后梗死面积减少，7 d和14 d后的功能恢复更好^［47］。在急性缺血性卒中模型大鼠脑室内注射A型利钠肽的研究也观察到了神经功能、梗死体积和水肿量的明显改善^［48］。同样的C型利钠肽^［49］也对小鼠小脑缺血性脑损伤后神经元存活具有内源性神经保护作用。这些动物实验的结论是利钠肽作为脑缺血潜在的神经保护剂应用于临床的理论基础。但外源性活性脑利钠肽加入人体是否会改善患者的神经功能预后，尚需要进一步设计前瞻性研究探讨。

综上所述，脑利钠肽与CE的发病各个环节密切相关，利钠肽系统对脑血管的影响可能存在更广阔的研究空间。

参考文献略