【临床研究】伴小脑共济失调的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎病例临床分析

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文章来源：中华神经科杂志, 2021,54(6) : 574-578

作者：刘斌 关鸿志 任海涛 范思远 刘曼歌 王晶 徐晓璐 崔丽英

摘要

目的

分析总结合并小脑共济失调的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎患者的临床特点。

方法

回顾分析北京协和医院2011—2019年诊治的抗NMDAR脑炎患者中合并小脑共济失调患者的临床表现、实验室检查结果、治疗与预后。

结果

347例抗NMDAR脑炎患者中共有15例（4.3%）合并小脑共济失调，其中1例患者合并卵巢畸胎瘤，男性7例，女性8例，中位年龄28岁，从脑炎发病到出现小脑症状平均病程30.8 d，极期改良Rankin量表（mRS）评分平均3.73分，脑脊液白细胞中位数28×10⁶/L。15例患者均接受了一线免疫治疗，1例患者接受了利妥昔单抗二线免疫治疗，9例患者接受了吗替麦考酚酯长程免疫治疗。随访时间7~66个月，末次mRS评分平均2.73分，预后良好者（mRS评分≤2分）6例（6/15）。

结论

抗NMDAR脑炎合并小脑共济失调者相对少见，此类患者在神经功能方面预后较差，应及时识别抗NMDAR脑炎患者的小脑共济失调症状，采用规范的免疫治疗方案和长程免疫治疗，以期改善预后。

抗 N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D- aspartate receptor，NMDAR）脑炎是自身免疫性脑炎的最常见类型，其核心症状包括精神行为异常、癫痫发作、近事记忆力下降、言语障碍/缄默、运动障碍/不自主运动、意识水平下降与自主神经功能障碍等^［1］。然而，少数抗NMDAR脑炎患者合并小脑共济失调，甚至以小脑共济失调为突出表现，导致比较严重的运动功能障碍。目前，伴小脑共济失调的抗NMDAR脑炎病例国内外报道甚少，仅为个案报道^［2, 3］。文中对北京协和医院2011—2019年诊治的15例合并小脑共济失调的抗NMDAR脑炎病例进行回顾，分析其临床表现、治疗及转归，为临床诊疗提供参考。

资料和方法

一、研究对象

本研究纳入的患者为2011—2019年北京协和医院神经科诊治的抗NMDAR脑炎病例，全部病历资料均登记于《脑炎与副肿瘤综合征登记系统》。入组标准：（1）符合2017年《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》^［1］的抗NMDAR脑炎诊断标准；（2）患者具有典型的小脑损害症状及明确的小脑定位体征；（3）由患者本人或法定监护人签署知情同意书。排除标准：（1）有恶性肿瘤病史或诊断为副肿瘤综合征的患者；（2）明确由脑血管病、神经系统变性病、遗传代谢病、药物中毒、颅脑外伤等病因引起的小脑共济失调患者；（3）由于肢体活动受限不能配合神经系统体格检查的患者；（4）拒绝签署知情同意书。

本研究为回顾性病例系列研究，得到了所有患者或其监护人签署的知情同意书，并获得了北京协和医院伦理委员会的批准（批件号：JS-891）。

二、研究方法

1.资料采集：详细记录入组患者的年龄、性别、临床表现、脑炎首发症状至出现小脑共济失调的时间（定义为病程）以及神经系统体格检查结果。对所有患者均完善脑脊液检查，多数患者完成神经影像学及脑电图检查。

2.抗神经抗体检测：（1）自身免疫性脑炎相关抗体：包括抗NMDAR抗体、抗接触蛋白相关性蛋白2（anti-contactin associated protein-like 2，CASPR2）抗体、抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（anti-leucine rich glioma inactivated protein 1，LGI1）抗体、抗α氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸2型受体（anti-α-amino-3-hydroxy-5-methl-4-isoxazolepropionic acid receptor 2，AMPA2-R）抗体、抗γ氨基丁酸B型受体（anti-γ-aminobutyric acid receptor B，GABAb-R）抗体，采用间接免疫荧光法（IFTFA112-d试剂盒，EUROIMMUN AG 公司，德国）进行抗体检测；（2）副肿瘤神经综合征相关抗体：包括抗Hu、抗Yo、抗Ri、抗Ma2、抗CV2、抗两性蛋白抗体，采用免疫印迹法（试剂盒FAIIIM-3、FAIl2D-51与FA 1111-1005，EUROIMMUN AG公司，德国）进行抗体检测；（3）抗小脑相关抗体：包括抗锌指蛋白4、抗delta/notch样表皮生长因子相关受体、抗三磷酸肌醇受体1、抗Homer同源蛋白3、抗神经软骨素、抗碳酸酐酶相关蛋白Ⅷ抗体和抗浦肯野细胞2型抗体，采用间接免疫荧光法基于细胞底物的实验（cell based assay，CBA）、基于组织底物的实验（tissue based assay，TBA）进行抗体检测。

3.治疗及预后：记录患者的治疗情况，通过门诊或电话随访评估病情变化，并完成改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分。mRS评分≤2分视为预后良好，>2分视为预后不良。

三、统计学方法

采用Microsoft Excel 2016进行统计学分析。正态分布计量资料采用均数表示，偏态分布计量资料采用中位数描述；计数资料采用例数（%）表示。

结果

一、临床表现

1. 一般情况：347例抗NMDAR脑炎患者中共有15例合并小脑共济失调，占4.3%。其中男性7例，女性8例；起病年龄8~51岁（中位数28岁）；从脑炎首发症状到小脑症状间隔时间1~120 d（均数30.8 d），13例患者的小脑症状出现在脑炎发病30 d内；极期mRS评分：2~5分（均数3.73分）。

2. 症状学：在脑炎方面，精神行为异常及癫痫发作最为常见，发生率均为10/15；其次为发热（7/15）、言语障碍（7/15）及意识障碍（6/15），部分患者合并头痛、复视、饮水呛咳、不自主运动、记忆力减退及睡眠障碍；中枢性通气障碍、肢体无力或感觉异常、视力减退以及自主神经障碍（包括尿便障碍、心律失常以及多汗等）较少见。3例患者被收入ICU治疗。在小脑症状方面，全部患者均有行走障碍、步态异常，部分患者合并上肢共济失调（4/15）、小脑性语言（3/15）及头晕（4/15）。

二、辅助检查

1. 脑脊液检查（表1）：白细胞计数（1~599）×10⁶/L（中位数28×10⁶/L），蛋白0.18~0.69 g/L（均数0.46 g/L），8例患者寡克隆区带阳性。所有15例患者脑脊液抗NMDAR抗体均为阳性，其中10例血清抗NMDAR抗体为阳性。

2. 影像学检查：1例患者（例1）行PET-CT检查，结果提示小脑代谢减低。14例患者完成头颅MRI检查，其中8例可见小脑病变，主要表现为小脑异常信号，其中小脑萎缩1例（例10）。发现颞叶病灶7例，额叶病灶6例，顶叶病灶3例，枕叶病灶1例，岛叶病灶2例；基底节病灶4例，丘脑病灶3例；脑干病灶5例，侧脑室旁白质病灶5例。随诊复查头颅MRI可见小脑萎缩4例（图1）。8例行脑电图检查，其中5例表现为轻-中度异常，主要为中低幅尖慢波或棘慢波。

图1 1例合并小脑性共济失调的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎患者头颅磁共振成像。矢状位T₂加权像示患者病初无明显小脑萎缩（A）；6个月后复查磁共振成像提示小脑萎缩，以小脑蚓部萎缩明显，伴大脑萎缩（B）

Figure 1 Head magnetic resonance imaging of a patient with anti-N-methyl D-aspartate receptor encephalitis and cerebellar ataxia. Sagittal T₂-weighted images showed no obvious cerebellar atrophy at the beginning of the disease (A)；magnetic resonance imaging reexamination six months later revealed cerebellar atrophy, with obvious cerebellar vermis atrophy, accompanied by cerebral atrophy (B)

三、治疗与预后

1. 治疗：1例患者（例10）合并右侧卵巢畸胎瘤，予以手术切除。病理检查提示成熟畸胎瘤，可见部分神经组织脑室管膜分化。全部15例患者均接受了一线免疫治疗，其中11例患者接受了甲泼尼龙+静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）治疗，其中1例（例9）又加用血浆置换治疗；2例（例3、例14）仅接受了甲泼尼龙冲击治疗，1例（例8）仅接受了静脉地塞米松治疗，1例（例12）仅接受了IVIg治疗。对1例（例10）在一线免疫治疗后予以利妥昔单抗二线免疫治疗。9例采用口服吗替麦考酚酯长程免疫治疗。

2.预后：随访时间7~66个月，平均29.3个月。末次mRS评分2~5分（平均2.73分）。预后良好（mRS评分≤2分）者6例（6/15）；预后不良（mRS评分>2分）者9例（9/15）。

讨论

抗NMDAR脑炎患者中合并小脑共济失调者相对少见，占北京协和医院单中心抗NMDAR脑炎病例的4.3%。在我们此前报道的220例抗NMDAR脑炎患者纵向研究结果中，5%合并小脑共济失调^［4］。两项研究中小脑共济失调患者比例相近。

本组病例均有抗NMDAR脑炎典型的脑炎核心症状，同时合并小脑共济失调症状。小脑症状与脑炎症状同时出现，或出现在脑炎症状之后，其中13/15的患者小脑症状出现在脑炎发病30 d内。Wang等^［5］报道了1例抗NMDAR脑炎合并小脑共济失调病例，小脑症状出现在行为和认知症状之前，头颅MRI显示小脑异常信号以小脑灰质为著，免疫治疗后共济失调与脑炎症状缓解、小脑异常信号基本消退。Yeshokumar等^［6］报道了4例以步态异常、行走困难为主要表现的儿童抗NMDAR脑炎病例，提出对于儿童患者，小脑症状可能是抗NMDAR脑炎的重要表现，但易被家长和医生忽视。Iizuka等^［7］一项关于15例抗NMDAR脑炎患者长期预后的研究发现，5/15的患者在发病1~2个月后会出现广泛脑萎缩（diffuse cerebral atrophy，DCA），其中2例（2/15）合并小脑萎缩，随访数十个月后，大脑萎缩患者其大脑容积可恢复到基线水平，但小脑萎缩患者小脑容积不但没有恢复，甚至出现进一步减小，提示合并小脑萎缩的抗NMDAR脑炎患者预后更差。

尽管抗NMDAR脑炎合并小脑共济失调机制尚不清楚，但有理由推测小脑损害亦为自身免疫介导。谷氨酸是中枢神经系统主要兴奋性神经递质，对许多关键神经功能至关重要，过量的谷氨酸可通过兴奋毒性使谷氨酸受体过度激活，导致神经细胞死亡和大脑损伤^［8］。NMDAR是由甘氨酸结合的NR1亚基和谷氨酸结合的NR2 （NR2A~NR2D）亚基组成的四聚体，位于突触后膜，是配体门控阳离子通道^［9, 10］。抗NMDAR抗体可促进突触后膜的NMDAR内化，使突触表面受体数量减少，从而导致神经元功能障碍^［11］。小脑浦肯野细胞上缺乏NMDAR表达，但抗NMDAR抗体可与小脑分子层与颗粒层结合^［7］。Poorthuis等^［3］认为这说明抗NMDAR抗体可作用于小脑。但在抗NMDAR抗体的TBA检测中，动物小脑免疫荧光反应非常普遍，与临床上抗NMDAR脑炎患者小脑症状的罕见性存在矛盾。如果考虑小脑共济失调是抗NMDAR脑炎的一个固有表型——抗NMDAR抗体直接介导小脑共济失调，则患者本身可能还存在小脑损害的某种易患因素，与抗NMDAR抗体协同作用导致小脑损害，这些假设都需要通过进一步研究予以确认。

自身免疫性小脑共济失调存在多种发病机制，我们推测抗NMDAR脑炎可能会与其他免疫机制介导的小脑共济失调共病。既往研究报道了自身免疫性脑炎与其他神经免疫病合并存在，例如抗NMDAR脑炎合并炎性脱髓鞘病^［12］、周围神经病^［13］或眼阵挛-肌阵挛综合征^［14］。其中部分炎性脱髓鞘病患者可检出抗水通道蛋白4抗体等致病性抗体，另一些患者则未检出相关抗体^［15］。对本组患者也进行了全面的副肿瘤神经抗体和抗小脑抗体的检测，结果均为阴性。但由于存在未知抗体的可能，这一阴性结果并不能排除自身免疫机制；另一方面，如果是细胞免疫介导的小脑损害，也可能缺少抗神经抗体作为诊断标志物。

糖皮质激素、IVIg与血浆置换是自身免疫性脑炎的一线免疫治疗方案^［1，16］。本研究中11例患者接受IVIg联合甲泼尼龙治疗，1例单用了IVIg治疗，预后相对较好，而单独使用糖皮质激素治疗的病例预后均不佳；但由于病例数较少，在统计分析方面，无法获得预后因素方面的肯定结论。长期预后研究结果显示，80%~92.7%的抗NMDAR脑炎患者功能恢复良好^［1，4］，但是本研究中合并小脑症状的病例预后良好者仅有6/15，部分患者遗留比较严重的后遗症。小脑症状对预后的影响仍需进一步的临床研究确认。将小脑症状纳入抗NMDAR脑炎的预后预测可能具有一定的必要性^［17］。

总之，抗NMDAR脑炎合并小脑共济失调者相对少见，此类患者在神经功能方面预后较差，应及时识别抗NMDAR脑炎患者的小脑共济失调症状，并采用规范的足量的免疫治疗，积极采用长程免疫治疗，以期改善远期预后。

参考文献略