【综述】非离子类抗癫痫发作机制及相关药物研究进展

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文章来源：中华神经科杂志, 2021,54(6) : 612-619

作者：郭帅 张冉冉 刘学伍

摘要

癫痫是最常见的中枢神经系统疾病之一，影响世界数千万人生活。目前临床常用抗癫痫药物绝大多数是以离子类机制拮抗癫痫发作，包括作用于各种离子通道或离子通道型受体。但随着对癫痫发病机制的深入研究，非离子类抗癫痫机制越发成为各种难治性癫痫控制的关键，且相关药物已逐步实现临床转化。文中按已实现临床转化和尚处于临床前研究对各种非离子类抗癫痫机制进行分类，着重介绍相关已实现临床转化的非离子类抗癫痫药物在各种难治性癫痫中的应用，包括依维莫司、大麻二酚、芬氟拉明、帕西伏尼、中链甘油三酯改良生酮饮食、阿那白滞素等。简要介绍部分临床前阶段的非离子类抗癫痫机制如前列腺素、腺苷、代谢性谷氨酸受体、线粒体机制等。现阶段离子类抗癫痫药物研究已达到转化瓶颈，很难再实现机制上的较大突破，而许多非离子类抗癫痫机制尚未实现临床转化，有更为广阔的研究前景。从更深层次的角度看，部分非离子类抗癫痫机制可能已经涉及癫痫发生的根本机制，或许是未来治疗难治性癫痫的曙光。

癫痫是最常见的中枢神经系统疾病之一，影响世界1%~2%的人口，其中我国约有900万癫痫患者。癫痫发作可导致感觉、运动、认知及自主神经功能障碍，严重影响患者生活质量。癫痫发作机制复杂，除了研究最多的各种离子类机制外，大量非离子类机制也涉及其中。目前临床应用的大多数抗癫痫药物仍是以离子类机制为主，直接或间接作用于各类钾、钠、钙、氯离子通道或γ-氨基丁酸A型受体（γ-aminobutyric acid type A receptor，GABA_AR）、离子型谷氨酸受体（ionic glutamate receptor，iGluRs）等离子通道型受体，而非离子类抗癫痫药物应用较少。

但是随着研究的进展，离子类抗癫痫药物似乎已达到了转化瓶颈，很难再实现机制上的较大突破；而许多非离子类抗癫痫药物正在实现临床转化，并在各种难治性癫痫中起到较好疗效，如依维莫司、大麻二酚、芬氟拉明、阿那白滞素等。临床试验与临床前实验均已证实非离子类抗癫痫药物的有效性，但除少部分已实现临床转化的药物，仍有大量非离子类抗癫痫机制处于临床前阶段，如前列腺素、腺苷、代谢性谷氨酸受体等。可以想象，这些非离子类抗癫痫机制或许是未来治疗目前仍超过30%的难治性癫痫的曙光。

我们系统检索了Pubmed、知网、ClinicalTrials.gov（临床试验检索）相关数据库，关键词包括但不限于“mTOR”“cannabidiol”“fenfluramine”“SV2A”“ketogenic diet”“anakinra”“prostaglandin”“adenosine”“mGluRs”“mitochondira”“epilepsy”等，检索年限为2015年1月至2020年12月，经整理后对癫痫发作的非离子类机制进行了综述，并重点阐述了临床方面的相关应用。

一、相对处于临床期的非离子类抗癫痫药物

（一）哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路与结节性硬化症（tuberous sclerosis，TSC）相关的难治性癫痫发作

mTOR通路广泛存在于人体中，是细胞生长增殖和细胞周期调控的重要因子。mTOR通路活性异常可导致多种神经症状，其中包括癫痫。TSC是一种由mTOR过度激活引起的罕见的全身性疾病，患有TSC的患者有75%~90%同时伴有难治性癫痫发作，且近70%在1岁前发作^［1］。TSC是一种常染色体显性遗传病，由TSC基因突变引起，包括TSC1基因突变和TSC2基因突变，TSC1/2分别负调控mTORC1和mTORC2复合体，因此TSC基因突变可导致mTOR过度激活。由于TSC2基因突变大多更为严重，因此其引起的TSC更常见且癫痫症状更重。除了TSC导致的癫痫发作，在其他类型的癫痫发作如创伤性脑损伤（traumatic brain injury）、皮质发育不良以及中枢神经系统肿瘤引起的癫痫发作中也观察到mTOR通路蛋白激活的现象。

目前，第一代雷帕霉素（西罗莫司）及其衍生物依维莫司已成为治疗不适宜手术切除的TSC相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤及TSC伴发的癫痫发作的一线用药。药理实验证实依维莫司能与细胞内FK506结合蛋白12结合形成复合物抑制mTOR受体活性。一项发表于Lancet的前瞻性队列研究结果表明，相比常规治疗组，辅助依维莫司治疗可显著降低TSC患者的癫痫发作频率，且药物耐受性良好^［2］。目前正在针对mTOR受体开发第二代抑制剂，临床前研究结果表明，mTOR受体拮抗剂不仅在TSC中具有抗癫痫作用，在其他类型的癫痫发作中也具有拮抗癫痫发作效果。mTOR途径参与神经元分化和突触形成，通过调节突触可塑性间接影响神经元兴奋性。此外，可通过调节离子通道和受体表达直接影响神经元兴奋性^［3］。这也为未来针对mTOR通路开发抗癫痫药物带来希望。

（二）大麻二酚与Lennox-Gastaut和Dravet综合征

大麻二酚（cannabidiol）为天然大麻素的一种，已被发现在癫痫的临床和临床前模型中具有保护作用。大麻二酚发挥抗惊厥的确切作用机制未明，但研究证实，其并未与大麻素受体CB1和CB2结合发挥作用，这也是大麻二酚与其他大麻素如四氢大麻酚（tetrahydrocannabinol）的显著区别，后者则具有较强的精神活性和药物成瘾性。目前研究结果表明瞬时感受器电位香草酸受体1（transient receptor potential vanilloid 1）可能是大麻二酚发挥抗惊厥作用的主要受体，孤儿G蛋白偶联受体55（G protein-coupled receptor 55）、腺苷相关钙调磷酸酶信号通路可能也参与其中，共同调节神经元兴奋性和神经炎症^［4］。

大麻二酚相较于传统抗癫痫药物，对一些难治性癫痫也表现出较好疗效。患有Dravet综合征和Lennox-Gastaut综合征的患儿多表现出难治性的癫痫发作，目前临床常用抗癫痫药物治疗效果差，严重影响患者家庭生活质量，而大麻二酚对这两种癫痫综合征具有较好疗效。美国食品药物监督管理局（FDA）已于2018年批准以大麻二酚为主要成分的药物epidiolex治疗2岁及以上患者的Lennox-Gastaut综合征和Dravet综合征相关的癫痫发作，大型多中心临床试验已经证实，添加大麻二酚治疗相较对照组可显著降低患有Lennox-Gastaut综合征或Dravet综合征的儿童或成人的癫痫发作频率与程度^［5］。针对大麻二酚在其他类型癫痫治疗的适应证正在研究中。目前大麻二酚已成为在癫痫治疗中不可忽视的重要药物。

（三）芬氟拉明与Dravet综合征

苯丙胺衍生物芬氟拉明是一种促中枢5-羟色胺释放药，目前在临床主要用作中枢性减肥药，适用于单纯性肥胖或伴有高血压、糖尿病、心血管疾病的肥胖患者，但近期研究发现芬氟拉明具有较好的抗癫痫效果。较早前就已发现，提高中枢5-羟色胺浓度具有抗癫痫作用。国内20世纪70年代由北京医科大学（现北京大学医学部）研发的抗癫痫药物“抗痫灵”是一种胡椒碱提取物，研究发现其通过提高中枢5-羟色胺浓度发挥抗癫痫作用，但临床使用有限。已发现的5-羟色胺受体有14种亚型，分为5-羟色胺1~7共7个亚类，但关于芬氟拉明提高5-羟色胺浓度后的具体抗癫痫作用机制尚未完全明确。有报道指出芬氟拉明能通过作用于5-羟色胺2A受体和σ-1受体，降低N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor）介导的癫痫发作^［6］。

目前较为明确的关于芬氟拉明抗癫痫机制是在Dravet综合征斑马鱼模型中研究发现：通过将各种5-羟色胺受体亚型拮抗剂与芬氟拉明共同给药，结果表明5-羟色胺1D、5-羟色胺2A以及5-羟色胺2C受体亚型可能参与抗癫痫活性机制^［7］；此外，σ-1受体也参与其中，提示芬氟拉明的非血清素机制参与抗癫痫作用^［8］。FDA已于2020年6月批准以芬氟拉明为主要成分的新药fintepla用于治疗2岁及以上患者的Dravet综合征相关的癫痫发作，2项分别发表于Lancet和JAMA Neurology的随机、双盲、对照的Ⅲ期临床试验结果均表明芬氟拉明在Dravet综合征相关的癫痫发作中具有较好疗效^［9, 10］。目前正在申请对Lennox-Gastaut综合征的临床应用，初步临床试验结果显示治疗效果良好。

（四）突触囊泡蛋白2A（synaptic vesicle protein 2A，SV2A）与常见类型的癫痫发作

SV2A是突触囊泡蛋白2（SV2）的亚型之一，目前对该蛋白的作用研究已较为成熟。SV2A参与突触小泡胞吐和神经递质释放的调节，可能通过多种作用拮抗癫痫发作，包括但不限于阻断N型钙离子通道，增强抑制性氨基酸如γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、甘氨酸的中枢抑制作用，降低兴奋性氨基酸受体如氨甲基磷酸（aminomethyl phosphate，AMPA）的活性等^［11］。针对该靶点的抗癫痫药物左乙拉西坦（levetiracetam）已在临床应用近20年。左乙拉西坦是SV2A的选择性配体，其除对大多数类型的癫痫发作有效果外，对很多类型的难治性癫痫也有一定效果，已成为目前临床治疗癫痫的主流药物之一。第三代抗癫痫药物布瓦西坦（brivaracetam）于2016年被FDA批准上市，为SV2A的高选择性、高亲和性配体，相较于左乙拉西坦，其亲和性高约15~30倍，且具有更好的亲脂性，因此具有更好的血脑屏障通透性。已进行的多中心临床试验结果均表明布瓦西坦对各种部分性发作的癫痫较左乙拉西坦都具有更好的效果，且不良反应更少^［12］。

最新进展的药物帕西伏尼（padsevonil）作用靶点更广：在突触前结合SV2三种亚型（SV2A、SV2B、SV2C），在突触后与GABA_AR的苯二氮䓬位点结合并增强GABA能抑制。其药物基础在于临床与临床前研究发现增强抑制性GABA能神经传递的苯二氮䓬类药物能显著增强以SV2A为作用靶点的左乙拉西坦/布瓦西坦的抗惊厥活性且不会加剧不良反应^［13］。目前已注册的临床试验（NCT03373383）仍在进行中。

（五）生酮饮食及其衍生机制与相关类型癫痫

生酮饮食（ketogenic diet）是一种以高脂肪、低碳水化合物和适量蛋白质为比例的配方饮食，对大多数难治性癫痫均有较好疗效。生酮饮食会改变脑组织供能状态，使由葡萄糖供能转变为酮体供能。生酮饮食具体的抗癫痫机制目前仍不清楚，早期研究发现与酮体中乙酰乙酸和丙酮关系密切，但并不直接通过影响突触传递和神经兴奋拮抗癫痫。随着研究的进展，发现生酮饮食能改善线粒体供能、抑制氧化应激损伤，下调炎症信号通路、抑制炎症，调节去乙酰化酶活性以及降低糖酵解、增加多不饱和脂肪酸的神经保护作用。生酮饮食还可激活腺苷受体A1R，调节腺苷激酶（adenosinekinase）水平，抑制mTOR信号通路，拮抗癫痫发作^［14］。

生酮饮食对抗癫痫已经有近百年的历史。目前，生酮饮食的一线适应证为葡萄糖转运蛋白1（glucose transporter-1，GLUT-1）缺乏症和丙酮酸脱氢酶缺乏症（pyruvate dehydrogenase deficiency，PDHD）。GLUT-1缺乏症是由GLUT-1基因突变导致的血脑屏障上葡萄糖转运体功能障碍，是一种常染色体显性遗传病；PDHD是一种丙酮酸脱氢酶功能障碍引起的线粒体能量代谢疾病，大部分由PDHA1基因突变引起。这两种遗传病所导致的难治性癫痫发作临床常用抗癫痫药物难以控制，但生酮饮食治疗具有良好疗效。此外，对一些难治性癫痫综合征如Dravet 综合征、West综合征、TSC、热性感染相关性癫痫综合征（febrile infection-related epilepsy syndrome，FIRES）、大田原综合征、Angelman综合征等，生酮饮食治疗也具有近70%的有效率，针对失神性癫痫发作等生酮饮食治疗也有一定受益^［15］。

目前针对经典生酮饮食抗癫痫机制的研究也促成了一些药物如2-脱氧-D-葡萄糖（2-deoxy-D-glucose，2-DG）、中链甘油三酯（medium chain triglycerides，MCT）以及癸酸的研究。2-DG是糖酵解抑制剂，其能被摄入到细胞中形成2-脱氧-D葡萄糖-6-磷酸，从而竞争性替代葡萄糖-6-磷酸，阻止后面的糖酵解进程，发挥抗癫痫作用。最近的一项6 Hz角膜点燃模型再次显示了2-DG的抗癫痫效果^［16］。但总体而言其抗癫痫机制似乎仍显得过于单一，且只是生酮饮食复杂抗癫痫机制中的一种，因此并不具有替代生酮饮食的效果。MCT改良生酮饮食是临床针对长链甘油三酯（long chain triglycerides，LCT）的经典生酮饮食而改良的，其抗癫痫效果更好，传统观点认为是因为MCT在胃和十二指肠中不需经胆汁酸分解，因此认为MCT相较于经典生酮饮食有更高的酮体生成度^［17］。但相关研究发现MCT的抗癫痫作用还在于部分中链脂肪酸——癸酸，可不分解成酮体直接进入脑内，这似乎对MCT的作用机制提出了新观点。临床前研究结果显示癸酸可呈非竞争性抑制AMPA受体^［18］，在动物实验中观察到癸酸可阻止戊四唑（pentylenetetrazol，PTZ）或低镁诱导的大鼠海马切片的癫痫样放电，而同样的中链脂肪酸辛酸并不具有类似效果，这支持了癸酸在癫痫中具有独立于酮体的抗癫痫机制。已经在进行一种改良的高癸酸含量的MCT生酮饮食治疗试验（NCT02825745），试验结果可能会对未来生酮饮食治疗带来一些改变。

（六）阿那白滞素与FIRES

患有FIRES的儿童在高热后表现出难治性的癫痫持续状态，病情危重、病死率高、预后存在智力受损与认知障碍。FIRES的病因尚不明确，目前研究结果表明其与神经源性炎症关系密切。一项队列研究结果显示，患儿脑脊液中较患有其他非炎性神经系统疾病的患者具有更高的促炎因子和趋化因子水平（如IL-6和IL-8）^［19］。IL-1β具有致神经源性炎症的作用，并促进癫痫发生。由内皮细胞和星形胶质细胞释放的IL-1β不断持续损伤神经元和血脑屏障，而细胞的损伤和血浆的流入又增加IL-1β的释放。有假说认为，神经元表面的IL-1R/Toll样受体4（toll-like receptor 4，TLR-4）是引起神经源性炎症的关键，在IL-1β释放过程中，位于细胞核中的高迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）会激活TLR-4，从而释放一系列炎性介质，损伤细胞^［20］。因此中断炎症-凋亡过程在理论上具有抗癫痫作用，而在临床前研究中IL-1受体拮抗剂（IL-1 receptor antagonist，IL-1Ra）也显示出较明显的抗惊厥作用。

阿那白滞素是一种重组人源IL-1Ra，已被批准应用于类风湿关节炎和其他多种炎性相关疾病如Muckle-Wells综合征、家族性寒冷性自身炎症综合征（familial cold autoinflammatory syndrome，FCAS）等的治疗。基于其阻滞IL-1β的能力，阿那白滞素可能是一种降低神经源性炎症和癫痫发生的新药物。Kenney-Jung等^［21］于2016年首次报道应用阿那白滞素可明显改善FIRES患儿的癫痫持续状态与频率，随后多项类似病例报告相继发表。新近研究发现，FIRES患儿脑脊液中IL-1β含量升高但内源性IL-1Ra功能缺失^［22］，这可能从一定程度上说明了阿那白滞素对FIRES患儿有效的原因。目前阿那白滞素对FIRES所致癫痫持续状态的治疗作用仍处于临床研究中，但2019年在Science杂志的News栏目对其进行了相关报道^［23］。

二、相对处于临床前期的非离子类抗癫痫机制

（一）前列腺素与癫痫发作

前列腺素由前列腺素D2、前列腺素E2（PGE2）、前列腺素F2α、前列腺素I2和血栓素A2组成，相对应的前列腺素受体包括DP1~DP2、EP1~EP4、FP、IP、TP共9种相关亚型。前列腺素合成过程的关键酶为环氧合酶（cyclooxygenase），组织细胞分泌的花生四烯酸在环氧合酶的作用下合成前列腺素，而环氧合酶包括在生理条件下存在的固有型环氧合酶-1和在炎症状态下生成的诱导型环氧合酶-2两种亚型。已经有大量报道关于前列腺素与癫痫之间的相关性，过去认为前列腺素通过促炎性从而发挥单纯的促癫痫作用，然而针对前列腺素生成的上游机制而使用环氧合酶-2抑制剂在临床前实验中却观察到相互矛盾的结果^［24］，这说明了前列腺素在癫痫发作机制中的复杂性。考虑到前列腺素具有9种受体亚型，因此，下一步针对前列腺素与癫痫相关性的研究必须转移到更精确的下游受体。最新关于前列腺素研究的进展为PGE2-EP2轴和脑部炎症在癫痫发生中的相关作用，研究结果显示，EP2小分子拮抗剂TG4-155和TG6-10-1在锂-匹罗卡品、海人藻酸（kainic acid）和二异丙基氟磷酸（diisopropyl fluorophosphate，DFP）3种癫痫模型中均可降低动物病死率、降低神经炎症程度和增强神经元保护^［25］。尽管前列腺素受体作用机制复杂，高选择性受体拮抗剂开发困难，但针对前列腺素受体进行靶点药物开发可能是未来抗癫痫药物发展的前景之一。

（二）腺苷与癫痫发作

已经有大量研究揭示了内源性腺苷的抗惊厥作用和神经保护作用^［26］。腺苷通过激活腺苷受体发挥作用，目前已鉴定的腺苷受体分为A1R、A2AR、A2BR和A3R 4种亚型，不同类型的腺苷受体发挥不同的作用。腺苷受体与癫痫之间的相关性已研究得较为清楚，目前认为A1R激活会下调cAMP信号，抑制多种神经递质，尤其是兴奋性谷氨酸等的释放，从而发挥内源性抗惊厥作用；而A2AR激活后可上调cAMP信号，促进兴奋性神经递质释放，从而具有促神经兴奋作用；A2BR和A3R则与癫痫的相对关联性稍小^［27］。腺苷产生于ATP，并主要由星形胶质细胞内的腺苷激酶代谢。在癫痫发生早期，可观察到内源性腺苷水平的上调与A1R表达的升高，这属于自身系统的调节，但当这一过程超过一定限度，A1R对腺苷的亲和度就会下降，而星形胶质细胞为产生更多的腺苷激酶降解腺苷从而过度增生，这也是胶质增生与癫痫发作之间的一个联系。近期Sandau等^［28］报道海马内注射腺苷激酶抑制剂5-碘代杀结核菌素（5-iodotubercidin，5-ITU）可降低海人藻酸后小鼠癫痫发作频率和时间百分比，再次提示了腺苷激酶抑制剂的抗癫痫效果。因此未来针对腺苷系统应重点关注代谢通路腺苷激酶和下游作用受体A1R、A2AR作为靶点的抗癫痫机制，这或许是未来腺苷类抗癫痫药物的研发方向。

（三）代谢型谷氨酸受体（metabolic glutamate receptor，mGluRs）与癫痫发作

mGluRs可被谷氨酸结合并激活，但非与离子通道藕联。目前已鉴定的mGluRs分为8种亚型：mGluR1到mGluR8，根据其氨基酸序列与药理学特性又分为Ⅰ组（mGluR1/5）、Ⅱ组（mGluR2/3）、Ⅲ组（mGluR4/6/7/8）3个亚组，与记忆、突触可塑性以及多种神经系统疾病有关联，其中也包括癫痫。研究发现，mGluRs通过与突触前后的各种蛋白、离子通道相互作用调节中枢神经系统内的突触和神经元网络兴奋性^［29］，大量临床前研究证实，激动Ⅰ组mGluRs具有促惊厥作用，而激动Ⅱ组、Ⅲ组mGluRs则具有抗惊厥作用^［30］。Hanak等^［31］报道应用mGluR5的正变构调节剂VU0360172可改善小鼠脑脊髓炎病毒（Theiler′s murine encephalomyelitis virus，TMEV）所致的颞叶癫痫后果。Tassin等^［32］报道应用mGluR7的负变构调节剂ADX71743可诱导失神性癫痫发作状态。然而，尽管对mGluRs与癫痫之间存在联系已证实多年，但可能由于机制的复杂性，迄今为止仍没有相关靶点药物的研发，而过去被认为不良反应较大的针对iGluRs的抗癫痫药物现已被临床大量应用，如吡仑帕奈等。未来或许针对mGluRs受体的抗癫痫药物仍有新突破。

（四）线粒体机制与癫痫发作

线粒体与癫痫关系密切。线粒体功能障碍可导致癫痫发作；而癫痫发作会破坏线粒体供能平衡，促进线粒体功能障碍。线粒体病如线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（mitochondrial myopathy，encephalopathy，lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS综合征）、肌阵挛性癫痫伴肌肉破碎红纤维（myoclonic epilepsy and ragged-red fibers，MERRF综合征）、Leigh综合征等都可表现出反复、难治性的癫痫发作，且现有抗癫痫药物控制效果差。最近研究人员提出了癫痫的调定点学说，认为线粒体是海马神经元网络循环的调控中心，维持着海马网络的基础信号水平。线粒体二氢乳酸脱氢酶（dihydroorotate dehydrogenase，DHODH）是调控的关键，应用DHODH抑制剂特立氟胺可降低突触平均放电水平、抑制CA3~CA1突触传递和平均放电频率，从而提高癫痫发作阈值^［33］。临床上尝试应用改善线粒体功能药物如辅酶Q₁₀、艾地苯醌（一种线粒体功能激活类药物）等辅助治疗癫痫，可能具有一定效果但缺少临床试验证实。

新近有研究者报道了线粒体的靶向基因治疗。相较于核基因，线粒体DNA（mtDNA）剪辑有困难。2018年Bacman等^［34］报道应用线粒体转录激活因子样效应物核酸酶（mitochondrial transcription activator-like effector nucleases）技术靶向消除m.5024C>T突变小鼠（MELAS综合征模型鼠）心肌、骨骼肌异常mtDNA水平，证实了基因编辑技术可用于线粒体病的治疗。

总之，未来针对线粒体与癫痫仍需大量基础的机制方面的研究，这也是未来癫痫治疗的方向之一。

三、总结与展望

针对离子类机制的新型抗癫痫药物不断更新，其不良反应越来越小，但仍无法摆脱其作用机制的局限性。对于目前临床仍超过30%的难治性癫痫来说，或许有其他更为密切相关的调节机制，如近些年来发现的P-糖蛋白与癫痫耐药之间的关系，血脑屏障、胶质细胞在癫痫发作前后的特殊变化，线粒体机制在癫痫发作中的复杂性等。针对这些病理生理变化只单纯靠离子机制拮抗癫痫是远远不够的。然而，目前临床绝大多数正在应用的抗癫痫药物都是作用于各种离子通道或离子通道型受体的离子类抗癫痫药物，非离子类抗癫痫药物应用较少。我们将临床常用的抗癫痫药物及其作用机制^［35］总结在后文表1中。由表1可见，目前临床应用的绝大多数抗癫痫药物除左乙拉西坦、布瓦西坦外均直接与离子类机制相关（拉科酰胺的脑衰蛋白介导调控蛋白-2机制除外），GABA_A、AMPA、NMDA受体均属离子通道型受体，因此也可算作离子类机制，其拮抗癫痫的整体机制相同。

但是临床试验和临床前实验已经证实，一些非离子类抗癫痫药物对很多常用抗癫痫药物无法治疗的癫痫或癫痫综合征有较好疗效，如大麻二酚、芬氟拉明、阿那白滞素等。因此，有理由相信，随着技术和研究的进展，未来以非离子类机制为作用靶点的抗癫痫药物具有广阔的前景。因篇幅原因，对很多与癫痫相关的其他非离子类机制未有提及，如组胺受体、甘丙肽受体、褪黑素等。我们将其总结在表2中，这些受体与癫痫的相关研究也多有提及。总之，仍有如此多的非离子类抗癫痫机制未实现临床转化，相信未来会成为临床癫痫药物研发的新方向。

参考文献略