文章来源：中华神经科杂志, 2021,54(9) : 898-907
作者：沈敏慧 俞海 刘小妮 杨文波 张祥 李亚蓉 张晓玲 陈向军
摘要
目的
分析抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体合并抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）抗体双阳性患者的临床特点，提高临床医生对此类疾病的认识，并为其诊断提供参考。
方法
回顾性分析2017年3月至2020年3月于复旦大学附属华山医院神经内科住院的血清抗MOG抗体和脑脊液抗NMDAR抗体均阳性的18例患者（双抗体阳性组），并利用SPSS软件进行简单随机抽样，随机选取同期就诊的血清抗MOG抗体单阳性的20例患者（抗MOG组）和脑脊液抗NMDAR抗体单阳性的20例患者（抗NMDAR组）进行组间比较。收集并分析3组患者的临床特征、检查结果及预后差异。
结果
3组患者人口学资料差异无统计学意义（均P>0.05），双抗体阳性组患者的症状通过聚类分析分为两类症状群，分别与抗MOG组和抗NMDAR组聚类分析后得到的症状群相对应，通过对应分析再次验证亦然。双抗体阳性组与抗MOG组相比，癫痫发作（8/18比3/20，P=0.016）、精神行为异常（8/18比0/20，P=0.001）、视力障碍（8/18比17/20，P=0.016）、构音障碍/吞咽障碍（8/18比1/20，P=0.007）的发生率差异有统计学意义。双抗体阳性组与抗NMDAR组相比，精神行为异常（8/18比19/20，P=0.001）、共济失调（12/18比1/20，P<0.001）的发生率差异有统计学意义。组间两两比较，甲状腺过氧化物酶抗体合并率、甲状腺球蛋白抗体合并率、抗核抗体合并率、脑脊液压力、脑脊液白细胞计数、蛋白、氯化物、葡萄糖水平、寡克隆区带阳性率差异均无统计学意义（均P>0.017；应用Bonferroni校正进行多组间两两比较，以P<0.017为差异有统计学意义）。双抗体阳性组与抗NMDAR组相比，头颅磁共振成像有无病灶差异有统计学意义（18/18比8/20，P<0.001）。双抗体阳性组、抗MOG组和抗NMDAR组患者治疗前初始改良Rankin量表（mRS）评分差异有统计学意义［分别为（3.72±0.96）分、（2.75±0.97）分和（3.95±0.76）分，F=10.004，P<0.001］，治疗后6个月mRS评分差异无统计学意义［分别为（1.22±1.44）分、（0.40±0.75）分和（1.20±1.24）分，F=3.153，P=0.051］；疾病复发率在3组间差异有统计学意义（分别为8/18、14/20和5/20，P=0.017）。
结论
抗MOG抗体和抗NMDAR抗体可以同时存在，出现临床表型的重叠，为一种新的综合征——MOG抗体病合并抗NMDAR脑炎重叠综合征（MNOS）。MNOS患者病情多重于MOG抗体相关疾病（MOGAD）患者，但MNOS、MOGAD、抗NMDAR脑炎患者均对免疫抑制治疗反应良好。建议对MNOS和MOGAD患者早期应用二线免疫治疗降低复发率。
髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）是一种表达于中枢神经系统少突胶质细胞和髓磷脂表面的蛋白质，抗MOG抗体的存在会引起中枢神经系统脱髓鞘［1］，导致特发性炎性脱髓鞘疾病（idiopathic inflammatory demyelinating diseases，IIDDs）。有学者将其归为IIDDs的一个新类型，称之为MOG抗体相关疾病（MOG-IgG associated disease，MOGAD）［2］。
自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）是由神经元表面抗体引起的自身免疫性疾病，自2007年Dalmau等［3］第一次报道了抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎以来，AE的诊断率不断提高，占脑炎的10%~20%，其中抗NMDAR脑炎最常见，约占AE的80%［4］。
曾经认为MOGAD和抗NMDAR脑炎是两种独立的疾病，致病机制完全不同，但越来越多的研究结果表明这两种抗体可合并存在［5, 6, 7, 8, 9］，导致临床症状的变异与叠加，同时或相继出现抗NMDAR脑炎与脱髓鞘综合征重叠的临床表型。有学者将此类既有抗NMDAR脑炎，又有MOGAD的临床和影像特点的抗体双阳性患者诊断为MOG抗体病合并抗NMDAR脑炎重叠综合征（the overlapping syndrome of MOG-antibody disease and NMDAR encephalitis，MNOS）［6］。然而MNOS的患者并不多见，相关方面的报道亦不多，临床对MNOS的认识并不十分清楚。故我们通过回顾性分析18例抗MOG抗体合并抗NMDAR抗体阳性患者的临床特点，以提高临床医生对此类疾病的认识，并为其诊断提供参考。
资料和方法
一、研究对象
选取2017年3月至2020年3月于复旦大学附属华山医院神经内科就诊的、首次就诊确诊血清抗MOG抗体和脑脊液抗NMDAR抗体均阳性的患者18例；同时将同期就诊的、首次发病且未接受过免疫治疗的、仅血清抗MOG抗体阳性、而血清和脑脊液抗NMDAR抗体均阴性的所有患者进行编号，通过SPSS软件进行简单随机抽样，随机选择20例患者作为“抗MOG组”；同样地，选取20例患者作为“抗NMDAR组”。所有患者血清或脑脊液抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸（AMPA1/AMPA2）受体抗体、抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（LGI1）受体抗体、抗接触蛋白相关蛋白2（CASPR2）受体抗体、抗γ-氨基丁酸A/B型受体（GABAA/GABAB）受体抗体均阴性，且均未合并其他自身免疫性疾病。本研究为横断面研究，获得复旦大学附属华山医院伦理委员会批准［批件号：（2019）临审第（428）号］，并获得受试者书面知情同意。抗MOG抗体和抗NMDAR抗体的检测应用基于细胞的检测（cell-based assays，CBA）方法；脑脊液寡克隆区带（oligoclonal band，OCB）的检测应用等电聚焦电泳法。收集58例患者的临床资料，如性别、发病年龄、临床表现、检查结果、预后等。以疾病发作或复发而就诊作为随访起始点，多次复发者选择首次复发就诊时间作为随访起始点。采用改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评估患者治疗后6个月的生活能力作为其预后评价指标。本研究纳入的18例双抗体阳性患者，根据《抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G抗体相关疾病诊断和治疗中国专家共识》［10］和《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》［4］中的诊断标准进行临床诊断。应用SPSS 18.0统计软件进行数据处理。采用Shapiro-Wilk检验对计量资料进行正态性检验，若符合正态分布，以均数±标准差表示，组间比较采用方差分析和LSD两两比较法；偏态分布计量资料以中位数（四分位数）［M（P25，P75）］表示，组间比较采用非参数检验（多个独立样本比较采用Kruskal-Wallis H检验，多个样本两两比较采用Wilcoxon秩和检验）。计数资料以频数表示，组间比较采用Fisher精确检验。多组间两两比较时应用Bonferroni校正，以降低Ⅰ类错误的发生率，以P<0.017为差异有统计学意义，余以P≤0.05为差异有统计学意义。多变量资料分类采用聚类分析。3组患者各临床表现间的相关性研究采用对应分析［11］，通过分析由二维列联表中的分类变量构成的交互汇总表来揭示不同变量各个类别之间的对应关系、哪些变量是该类别的典型代表，揭示变量与类别的对应关系。结果以散点图形式呈现，用各散点的空间位置来客观表现变量各类别间的关联性，有相关关系的属性在图上将紧密地靠近在一起，距离越近的散点之间的关联性越强；反之，关联越弱。
结果
一、人口学资料
本研究共纳入双抗体阳性患者18例，抗MOG抗体、抗NMDAR抗体单阳性的患者各20例，分为双抗体阳性组、抗MOG组和抗NMDAR组。3组患者性别、发病年龄比较，均P>0.05，提示3组患者人口学资料差异无统计学意义（表1）。本研究的58例患者中，仅抗NMDAR组有2例患者合并畸胎瘤，其余患者均未发现肿瘤。将抗MOG抗体和抗NMDAR抗体双阳性及单阳性患者临床症状进行聚类分析，结果如图1显示，将双抗体阳性组的所有患者的症状进行系统聚类，可将所有症状归为以下2类症状组群（图1A）：A1：视力障碍、共济失调、构音障碍/吞咽困难、复视；A2：不自主运动/运动障碍、自主神经功能障碍、癫痫发作、近事记忆力下降/认知障碍、意识水平下降、睡眠障碍、精神行为异常、言语障碍。图1 抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体和抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）抗体双阳性及单阳性患者临床症状聚类分析结果。A：抗MOG抗体和抗NMDAR抗体双阳性患者临床症状聚类分析结果；B：抗MOG抗体单阳性患者临床症状聚类分析结果；C：抗NMDAR抗体单阳性患者临床症状聚类分析结果Figure 1 Cluster analysis of clinical symptoms in patients with anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) antibody and anti-N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) antibody double-positive and single-positive
抗MOG组的症状归为以下4类症状群（图1B）：B1：视力障碍；B2：构音障碍/吞咽困难、复视、共济失调；B3：癫痫发作；B4：其他症状群（言语障碍、自主神经功能障碍、意识水平下降、精神行为异常、不自主运动/运动障碍、近事记忆力下降/认知障碍、睡眠障碍）。抗NMDAR组的症状归为以下9类症状群（图1C）：C1：近事记忆力下降/认知障碍；C2：精神行为异常；C3：癫痫发作；C4：意识水平下降；C5：睡眠障碍；C6：不自主运动/运动障碍；C7：言语障碍；C8：自主神经功能障碍；C9：其他症状群（复视、共济失调、视力障碍、构音障碍/吞咽困难）。通过对应分析研究3组患者与各症状间的关联，结果显示，抗MOG组与视力障碍、复视、睡眠障碍、共济失调、意识水平下降、癫痫发作的关联较为密切；抗NMDAR组与精神行为异常、不自主运动/运动障碍、近事记忆力下降/认知障碍、癫痫发作、意识水平下降、言语障碍、睡眠障碍较为密切（图2）。Figure 2 The correspondence analysis results of patients′ symptoms and groups3组患者各症状分布结果显示，双抗体阳性组患者既有抗MOG组的症状，又有抗NMDAR组的症状，但发生率较单阳性组有差异（图3）。进一步进行组间比较，发现双抗体阳性组与抗MOG组相比，癫痫发作、精神行为异常、视力障碍、构音障碍/吞咽障碍的发生率差异有统计学意义（P<0.017）；双抗体阳性组与抗NMDAR组相比，精神行为异常、共济失调的发生率差异有统计学意义（P<0.017；表1）。图3 抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体和抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）抗体双阳性及单阳性患者症状分布Figure 3 Symptom distribution of anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) antibody and anti-N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) antibody double-positive and single-positive patients对抗MOG抗体和抗NMDAR抗体双阳性及单阳性患者其他抗体合并率、脑脊液及影像学进行分析，结果如表2所示，3组患者甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TGAb）、抗核抗体（滴度1∶320及以上）的合并率和脑脊液常规、生化结果以及OCB阳性率在3组间两两比较差异无统计学意义（P>0.017）。3组患者的典型头颅MRI图像资料详见图4。图4 3组患者的典型头颅磁共振成像图像。A~D：双抗体阳性组中某1例患者的头颅磁共振成像图像；E~H：抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白组中某1例患者的图像；I~K：抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）组中影像学检查无明显异常的患者的图像；L~N：抗NMDAR组中存在颅内病灶的某1例患者的图像Figure 4 Typical brain magnetic resonance imaging images of three groups of patients若患者头颅MRI检查发现脑实质内存在与血管分布不一致的，多位于皮质、皮质下、边缘系统、胼胝体、内囊、脑干、小脑等的点片状或斑片状异常信号灶，则考虑存在颅内病灶。本研究发现，双抗体阳性组与抗NMDAR组颅内病灶出现率差异有统计学意义（双抗体阳性组头颅磁共振成像异常的有18例，抗NMDAR组有8例，采用Fisher精确检验，P<0.001，表2）。根据患者的病情进行mRS评分，选取mRS评分的最高值作为初始mRS评分。结果如表3所示，两组间比较，抗MOG组与抗NMDAR组初始mRS评分差异有统计学意义（P<0.001），双抗体阳性组与抗NMDAR组差异无统计学意义（P>0.017）。治疗后6个月再次评估患者mRS评分，3组间（P>0.05）及两两比较（P>0.017）差异均无统计学意义。对所有患者随访至2020年8月，抗MOG组与抗NMDAR组复发率差异有统计学意义（P<0.017），双抗体阳性组与抗MOG组复发率差异无统计学意义（P>0.017）。本研究纳入的18例双抗体阳性患者中，有4例患者符合MOGAD诊断标准，1例患者符合抗NMDAR脑炎诊断标准，余下的13例患者同时符合两个诊断标准。
讨论
我们通过对3组患者的临床特点进行分析总结，发现单抗体阳性患者与双抗体阳性患者在临床特征、辅助检查结果、病情严重程度、疗效、复发率上存在差异。
本研究结果显示双抗体阳性组患者的发病年龄为14~58岁，中位发病年龄28.5岁，抗MOG组中位发病年龄28.5岁，抗NMDAR组中位发病年龄26岁，3组间无明显差异。但Fan等［6］报道MNOS 起病年龄3~25岁，儿童多于成人；《抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G抗体相关疾病诊断和治疗中国专家共识》［10］也指出MOGAD多见于儿童；《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》［4］指出抗NMDAR脑炎多见于儿童和青少年。考虑是因为本研究收治的患者均为14周岁以上的患者，存在偏倚。双抗体阳性组中，男性占13例（13/18），提示MNOS可能多发生于男性，这与Fan等［6］的研究结果一致。3组间性别比较无差异，但相关研究结果表明MOGAD和抗NMDAR脑炎均多见于女性［4，10］，考虑为本研究病例数过少所致。我们通过聚类分析发现，可将B1（视力障碍）、B2（构音障碍/吞咽困难、复视、共济失调）、B3（癫痫发作）这3个症状群划分为3个独立的类别，相应症状的发生率较高；而B4对应的症状群发生率相对较低，划分为一类。提示视力障碍、构音障碍/吞咽困难、复视、共济失调、癫痫发作为MOGAD患者的核心症状。同样，抗NMDAR组中C1~C8分别被划分为8个独立的类别，而C9被统归为一类。提示近事记忆力下降/认知障碍、精神行为异常、癫痫发作、意识水平下降、睡眠障碍、不自主运动/运动障碍、言语障碍、自主神经功能障碍为抗NMDAR脑炎患者的核心症状。而这与双抗体阳性组患者的症状聚类分析结果是一致的，B1~B3与A1相对应，C1~C8与A2相对应，提示双抗体阳性患者可同时出现MOGAD和抗NMDAR脑炎的典型症状。且上述结果符合相关诊治指南［4，10］。但对于部分症状，如癫痫发作，既可出现在MOGAD患者中，也可以出现在抗NMDAR脑炎中，而聚类分析只能将该症状聚类在某一个项集中，不可能出现在多个项集内（即不可能同时出现在A1和A2中），但不能直接排除该症状与其他项集的关联意义。对应分析发现，抗MOG组与视力障碍、复视、睡眠障碍、共济失调、意识水平下降、癫痫发作的关联较为密切，提示这些症状为MOGAD的常见症状；同样，精神行为异常、不自主运动/运动障碍、近事记忆力下降/认知障碍、癫痫发作、意识水平下降、言语障碍、睡眠障碍为抗NMDAR脑炎的常见症状；此外，双抗体阳性组患者既有抗MOG组的症状，又有抗NMDAR组的症状，与聚类分析结果基本一致。再次验证，双抗体阳性患者可同时出现两种疾病的表型。通过组间比较发现，双抗体阳性的患者比单纯抗MOG抗体阳性的患者，更容易出现球麻痹症状（构音障碍、吞咽困难）、癫痫发作、精神行为异常，但视力障碍的发生率低于单纯抗MOG抗体阳性的患者。这表明抗MOG抗体合并抗NMDAR抗体后，球麻痹的发生率增高，而MOGAD的常见症状如视力障碍的发生率降低；且容易在典型MOGAD的核心症状基础上出现精神行为异常、癫痫发作；而既往研究结果表明，此症状多见于AE患者［4，10］。因此当MOGAD患者出现非典型症状如精神行为异常时，应怀疑存在免疫介导的脑炎。另一方面，双抗体阳性的患者比单纯抗NMDAR脑炎患者，更易出现共济失调，但精神行为异常的发生率低于单纯抗NMDAR脑炎患者。提示抗NMDAR抗体合并抗MOG抗体后，精神行为异常的发生率降低；且容易合并出现非典型抗NMDAR脑炎的症状，如脑干脑炎，或其他脑部脱髓鞘症状。因此当抗NMDAR脑炎患者出现中枢神经系统脱髓鞘症状时要怀疑合并其他抗体。Martinez-Hernandez等［12］也通过研究发现，在646例诊断为抗NMDAR脑炎的患者中，部分患者的症状不符合抗NMDAR脑炎的典型表现，通过对血清和脑脊液抗体检测发现，27例患者合并有其他抗神经元表面抗体（如AMPAR、GABAaR、GABAbR等）和胶质抗体（如MOG、胶质纤维酸性蛋白、水通道蛋白4）。本研究发现，3组患者在合并其他血清抗体如TPOAb、TGAb、抗核抗体上差异无统计学意义，考虑是因为免疫性疾病在早期应激状态下，甲状腺相关抗体均会有不同程度的非特异性升高［13］。合并抗核抗体的患者，需警惕有无干燥综合征，本研究中3组患者合并抗核抗体的比例无差异。3组患者脑脊液压力和脑脊液白细胞计数、蛋白、葡萄糖、氯化物的水平，亦无明显差异，提示MNOS、MOGAD、抗NMDAR脑炎这3组免疫介导的疾病所致脑脊液改变类似。但我们通过临床观察发现，MOGAD患者，炎症过程较明显，脑脊液压力、白细胞计数、蛋白水平多偏高，但本研究数据处理后未发现明显差异，考虑是由于本研究病例数偏少、检验效能不高、统计学差异被掩盖所致。脑脊液OCB常被用作多发性硬化（multiple sclerosis，MS）的实验室诊断依据。但OCB不是MS特有的，它还是中枢神经系统免疫激活或炎症的标志物［12，14］。凡伴有血脑屏障破坏的疾病，均有可能产生OCB。本研究中的3组疾病，均为中枢神经系统自身免疫性疾病，抗MOG抗体和抗NMDAR抗体单独产生或合并存在时，可能会伴有不同程度的血脑屏障破坏，但不具有特异性，故组间差异不显著。本研究中所有患者均完善头颅MRI检查，当发现脑实质内存在异常信号时，主要需要与血管性脑白质高信号相鉴别。血管源性脑白质高信号多符合血管分布，与患者年龄、血管硬化、脑组织长期低灌注、缺血等相关，通常位于侧脑室旁和深部皮质下。侧脑室旁高信号多表现为帽状包绕侧脑室角，或沿侧脑室边缘的薄层或平滑光晕样高信号；深部皮质下高信号多表现为点状，或融合成片状。而本研究中若患者存在与上述血管源性脑白质高信号表现不一致，主要位于皮质、皮质下、边缘系统、胼胝体、内囊、脑干、小脑等的点片状或斑片状异常信号灶时，认为存在颅内病灶。本研究发现，双抗体阳性组患者均存在颅内病灶，抗MOG组有15例患者存在颅内病灶，3例患者无病灶，2例患者存在按照血管分布的血管源性脑白质高信号，分别位于双侧半卵圆中心（54岁）和右侧额叶（34岁），而抗NMDAR组约一半患者未见异常，这与既往的研究结果是一致的［15］。本研究中，仅双抗体阳性组与抗NMDAR组存在组间差异，提示当发现患者抗NMDAR抗体阳性，同时头颅MRI存在多发点片状或斑片状异常信号灶时，需要考虑MNOS的可能。抗NMDAR脑炎症状多较MOGAD重。但两个抗体合并存在时，病情轻重会有折中改变。双抗体阳性组与抗NMDAR组初始mRS评分无差异，提示MOGAD合并抗NMDAR抗体后，症状会加重。经免疫治疗后，3组患者均有显著改善，mRS评分无明显差异，提示3组患者对免疫抑制治疗反应良好。抗NMDAR组与抗MOG组复发率差异有统计学意义，提示MOGAD较抗NMDAR脑炎易复发。但抗NMDAR脑炎患者若同时合并抗MOG抗体，则复发率会增高，故双抗体阳性组与抗MOG组的复发率没有显著差异。因此，MOGAD和双阳性患者可考虑早期应用二线免疫治疗预防复发。Dutra等［16］的研究结果也表明，自身免疫性脑炎容易复发，对于16岁以上的患者，更好的预后与早期应用利妥昔单抗治疗相关，患者可从早期积极治疗中获益。Graus等［17］、Titulaer等［18］也得出了类似的结论。本研究的18例双抗体阳性患者，分别按照MOGAD和AE的诊断标准进行临床诊断［4，10］，发现4例患者诊断为MOGAD，1例诊断为抗NMDAR脑炎，余下的13例患者同时符合两个诊断标准，为抗体重叠综合征，即MNOS。这13例患者的两种抗体均在疾病的进程中产生了致病作用，临床表现与单抗体阳性患者存在差异。因此当临床检测到某一抗体，但患者同时出现该抗体的非典型症状时，要考虑合并其他抗体的可能性。4例仅符合MOGAD诊断标准的患者均无确诊抗NMDAR脑炎所需的症状，他们的表现分别为：（1）视物模糊、共济失调、饮水呛咳；（2）视物模糊、眶周疼痛、构音障碍、饮水呛咳、共济失调；（3）头晕、复视、饮水呛咳、共济失调、肢体麻木；（4）复视、共济失调、肢体及躯干麻木。抗MOG抗体和抗NMDAR抗体的滴度分别为：（1）1∶320和1∶10；（2）1∶10和1∶3.2；（3）1∶32和1∶3.2；（4）1∶32和1∶10。头颅MRI表现分别为：（1）脑干、左侧颞岛叶、基底节区病变，考虑炎性脱髓鞘可能大；（2）双侧大脑半球、脑干及小脑多发异常信号，考虑炎症可能，脱髓鞘病变待排；（3）左额叶皮质下、右额颞叶皮质及皮质下、右侧脑室前角周围、脑桥、右侧大脑脚及延髓多发病变；（4）双侧额叶皮质下白质、基底节区及丘脑、小脑多发病灶。这4例患者抗NMDAR抗体滴度均较抗MOG抗体滴度低（1∶10及以下）。1例仅符合抗NMDAR脑炎的患者，表现为：精神行为异常，胡言乱语，意识模糊。抗MOG抗体滴度1∶10，抗NMDAR抗体滴度1∶32。头颅MRI：双侧额叶及扣带回异常信号。此例患者抗MOG抗体滴度亦较低。这5例双抗体阳性的患者，仅出现1种抗体对应的临床表型，只符合某一诊断标准，只有1种抗体为致病抗体，我们称之为“责任抗体”，患者仅出现该责任抗体所具有的临床表型。考虑为另一抗体滴度较低所致，但也不排除另一抗体在后期阶段不会出现致病作用的可能。因此，对于检测发现存在两种或多种抗体阳性时，需要考虑此次致病的责任抗体，并针对性治疗。总之，抗MOG抗体和抗NMDAR抗体可以同时存在，出现临床表型的重叠，为一种新的综合征（MNOS）。当患者出现典型抗NMDAR脑炎或MOGAD无法解释的症状时，需要评估合并多个自身抗体的可能性；另一方面，当检测发现两种或多种抗体阳性时，需要考虑此次致病的责任抗体，并进行针对性免疫治疗。当发现抗NMDAR抗体阳性，同时头颅MRI存在多发点片状或斑片状异常信号灶时，需要考虑MNOS的可能。MNOS患者病情多重于MOGAD患者，但MNOS、MOGAD、抗NMDAR脑炎患者均对免疫抑制治疗反应良好。建议对MNOS和MOGAD患者早期应用二线免疫治疗降低复发率。
参考文献略