【综述】帕金森病患者血压昼夜节律紊乱的研究进展

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文章来源：中华神经科杂志, 2021,54(12) : 1307-1311

作者：肖仁清 万赢 刘振国

摘要

血压昼夜节律紊乱是帕金森病患者常见的血压异常形式，包括血压昼夜模式异常、夜间高血压、血压变异性增高和觉醒低血压4种类型。帕金森病伴发血压昼夜节律紊乱的发生机制复杂，涉及生物节律紊乱、心血管功能障碍、激素分泌紊乱和睡眠-觉醒周期及结构的破坏，同时受到昼夜活动模式、情绪、抗帕金森病药物等多种因素的影响。研究结果表明，血压昼夜节律紊乱与帕金森病临床表型、疾病进展和预后关系密切。加强对帕金森病患者血压昼夜节律紊乱的筛查和干预，有助于优化帕金森病临床干预策略，提高患者生活质量。

帕金森病（Parkinson′s disease）是常见的神经退行性疾病，以静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常等运动症状为主要临床表现。帕金森病患者还会伴发自主神经功能障碍、睡眠障碍和精神障碍等非运动症状，严重影响患者生活质量。血压异常是自主神经功能障碍的重要表现，在帕金森病患者中比较常见。帕金森病患者血压异常类型多样，包括血压昼夜节律紊乱、卧位高血压、体位性低血压和餐后低血压^［1］。帕金森病患者出现血压昼夜节律紊乱的比例较高且报道较早，然而临床关注度不高。近年来，随着认识的不断深入，研究发现血压昼夜节律紊乱可能与帕金森病临床表型、疾病进展和预后关系密切。因此，我们以“Parkinson′s disease”“blood pressure circadian rhythm”“blood pressure variability”“reverse dipping”“nocturnal hypertension”及“帕金森病”“血压昼夜节律”作为关键词、主题词，检索“Pubmed”“万方医学”数据库中2000—2021年的中英文相关文献，系统性回顾帕金森病患者血压昼夜节律紊乱的临床与基础研究，从血压昼夜节律紊乱的临床定义及分类、发病机制和影响因素、与帕金森病临床表型和预后的关系以及临床干预措施几个方面对帕金森病患者血压昼夜节律紊乱进行综述。

一、帕金森病患者血压昼夜节律紊乱的临床定义及分类

在生理状态下，人体昼夜血压呈现双峰双谷波动趋势，即在清晨觉醒前血压缓慢上升，觉醒后血压迅速升高，至醒后2~3 h达到第一个峰值；随后血压逐渐回落，下午3点左右到达第一个谷值后再次回升，在下午4~6点之间到达第二个峰值，随后血压下降，在夜间睡眠阶段维持在较低水平。夜间平均收缩压较白昼低10%~19%，夜间平均收缩压与日间平均收缩压比值维持在0.8~0.9，而舒张压下降幅度较小^［2］。血压昼夜节律紊乱在帕金森病患者中较常见，发生率高达71.1%^［3］。目前认为，帕金森病患者血压昼夜节律紊乱包括血压昼夜模式异常、夜间高血压、血压变异性增高和觉醒低血压4种类型^［3, 4］。根据夜间睡眠期与白昼平均收缩压比值，血压昼夜模式异常可再分为非杓型（0.9~1.0）、超杓型（≤0.8）和反杓型（≥1.0）^［5］。研究发现，帕金森病患者夜间血压总体呈现不降或上升趋势^［6］，以非杓型和反杓型血压昼夜波动最常见；夜间高血压常用判定标准为夜间平均血压≥120/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）^［5］，发生率在不同研究中报道不一致，最高可达64%^［3］；血压变异性是用于衡量血压波动程度的参数，常用指标包括24 h收缩压及舒张压标准差、变异系数和平均变异性等。帕金森病患者血压变异性增大，较正常人群增加30%~50%左右^［7］，24 h收缩压标准差显著高于舒张压标准差。这些现象提示帕金森病患者血压昼夜波动大，且收缩压波动幅度高于舒张压；Vallelonga等^［4］在研究中首次报道了帕金森病患者觉醒低血压，并认为帕金森病患者在起床后60 min内收缩压较起床前最后3次测量的平均收缩压下降超过20 mmHg，发生率高达60%。然而有关帕金森病患者觉醒低血压的报道较少，其临床意义不明确，有待后续研究深入探讨。值得注意的是，除觉醒期低血压外，帕金森病患者伴发血压昼夜节律紊乱的分类及判定标准与高血压人群中血压昼夜节律紊乱一致。

帕金森病患者容易伴发多种类型的血压昼夜节律紊乱，如具有反杓型血压的帕金森病患者存在血压变异性增大，伴发夜间高血压、觉醒低血压的比例更高^［4］。此外，高龄、长病程、伴有高血压病史、合并体位性低血压的帕金森病患者更容易出现夜间血压升高和血压变异性增大^［4］。血压昼夜节律紊乱在帕金森病病程中的变化特点仍不十分清楚，缺乏纵向随访数据。

二、帕金森病患者血压昼夜节律紊乱的发病机制

血压昼夜节律的形成依赖于机体的生物节律。下丘脑视上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）谷氨酸能神经元具有以平均24 h为一周期、昼高夜低的电活动节律性。SCN作为中枢生物钟，发挥驱动和维持生物节律的重要作用。SCN核心区神经元接受含有感光视蛋白melanopsin的视网膜神经节细胞发出的视网膜下丘脑束投射，后者传递环境光线明暗变化的信息调节SCN神经元兴奋性，进一步强化与昼夜光线变化密不可分的生物节律的形成^［8］。目前认为，SCN通过调节自主神经兴奋性和激素分泌水平，将昼夜光线变化和生物节律的信息传递至外周组织细胞的周围生物钟，实现机体生物节律的同步化，具体表现为SCN直接或通过室旁核（paraventricular nucleus of hypothalamus，PVN）和下丘脑背内侧核与自主神经节前神经元相互作用来调节脑干和脊髓自主神经活性，实现对心率、心肌收缩力和外周血管阻力的调控；同时，SCN与PVN相互作用来调控下丘脑-垂体-肾上腺轴、下丘脑-垂体-甲状腺轴、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin system，RAS）的分泌水平，这些激素对体循环有效血容量和心脏、肾脏及外周血管自主神经（主要为交感神经）的反应性具有重要正性作用。在调节过程中，心脏搏出量和外周血管阻力不断发生变化，以确保组织器官功能满足环境变化和应激等需求，在此期间形成了血压的昼夜波动。值得注意的是，与昼夜光线变化相适应的睡眠-觉醒周期是生物节律形成的基础，由视网膜、SCN和松果体组成的昼夜节律轴调控，正常的睡眠-觉醒周期对维持正常的血压昼夜节律至关重要。研究发现^{［2，8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15］}，生物节律紊乱、心血管功能障碍、激素分泌异常、睡眠-觉醒周期和组成机构的破坏可能是帕金森病患者血压昼夜节律紊乱的重要发病机制。

（一）生物节律紊乱

帕金森病患者及动物模型在静息-活动、睡眠-觉醒、认知行为、心血管功能等多种生理功能存在节律紊乱^［9］。目前认为，帕金森病患者生物节律紊乱与视网膜至SCN的光信号传入通路功能障碍、SCN神经元α-突触核蛋白沉积和时钟基因表达紊乱、SCN投射至下丘脑等多个脑区的节律信息衰减等病理生理变化有关。我们推测，这些结构和功能异常是帕金森病患者血压昼夜节律紊乱的重要原因。

（二）心血管功能障碍

去甲肾上腺素能交感神经兴奋性是心血管功能的重要调节因素。研究发现，帕金森病患者普遍存在心脏去甲肾上腺素能交感神经末梢脱失（心肌I¹²³-间碘苄胍摄取率下降），在病程早期已出现；帕金森病患者夜间平均动脉压下降程度与心肌I¹²³-间碘苄胍摄取率呈正相关^［10］。随病程进展，部分帕金森病患者还会出现心脏外交感神经功能障碍、动脉压力反射失调、动脉硬化等心血管功能障碍^［11］，进一步削弱了中枢神经系统对心率、心肌收缩力和外周血管阻力的调控能力，促进帕金森病患者血压昼夜节律紊乱发生。

（三）血压调节激素分泌异常

帕金森病患者存在多种参与血压调节的激素分泌水平及昼夜节律的变化。皮质醇可通过引起水钠潴留、促盐皮质激素分泌和提高RAS系统及交感神经活性升高血压。研究发现，帕金森病患者血浆皮质醇一日内不同时段的分泌水平均显著高于健康人群。在下午3点至夜间，帕金森病患者血浆皮质醇下降趋势弱于健康人群^［12］；RAS的分泌水平及昼夜节律强烈影响着血压昼夜的波动^［2］，其中血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，ANGⅡ）是RAS中重要的血管收缩活性物质，通过收缩动脉血管、升高醛固酮水平来提高动脉血压。RAS在外周、脑、肾脏和脂肪等多种组织均有分布，尽管脑内RAS被血脑屏障与外周RAS阻隔，但脑内RAS与外周RAS共同参与调节血压变化。在帕金森病动物模型中发现，脑内黑质-纹状体RAS处于激活状态，表现为ANGⅡ及其受体表达升高；而在外周血中，帕金森病患者清晨时ANG Ⅰ和Ⅱ水平显著低于健康人群^［13］。我们认为，血压调节相关激素分泌异常与帕金森病血压昼夜节律紊乱有关，这一观点有待研究明确。

（四）睡眠-觉醒周期的破坏

正常的睡眠-觉醒周期是血压昼夜节律形成的基础^［2］。77.53%的帕金森病患者合并失眠、日间过度思睡、快速眼球运动期睡眠行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）、不宁腿综合征（restless legs syndrome，RLS）等睡眠障碍^［14］，破坏了正常的睡眠-觉醒周期，促进血压昼夜节律紊乱的发生^［8］。研究发现，帕金森病患者血浆褪黑素总体分泌水平下降，褪黑素昼低夜高的分泌节律受到破坏^［12］。褪黑素由松果体分泌，是维持睡眠-觉醒周期的重要激素，并通过调节SCN神经元兴奋性来参与维持生物节律。褪黑素受体广泛分布于心血管、中枢和周围神经系统，褪黑素与受体相互作用后发挥降低外周动脉血压的作用^［15］。因此，褪黑素分泌水平和节律的破坏，从影响SCN神经元兴奋性和心血管功能两方面对血压昼夜节律产生不良影响。此外，伴有周期性肢体运动障碍（periodic limb movement disorder）、RBD和RLS的帕金森病患者，在夜间睡眠中常出现异常的肢体活动。这些患者夜间交感神经兴奋性明显升高，导致夜间血压升高^［8］。

三、帕金森病患者血压昼夜节律紊乱的影响因素

（一）昼夜活动模式的改变

白昼清醒时身体活动增多，夜间睡眠时身体活动减少，规律的昼夜活动影响着个体血压昼夜节律性波动。帕金森病是躯体少动型的运动障碍疾病，在白昼清醒时帕金森病患者因运动迟缓、肌强直等运动症状而随意运动明显减少。相反，在夜间入睡后，躯体不适和睡眠障碍引发的异常肢体活动明显增多。临床研究发现，帕金森病患者昼夜活动模式与健康人群相反，即夜间卧床后活动增多，日间清醒后活动减少^［16］。帕金森病患者昼夜活动模式的变化可能是血压昼夜节律改变的重要影响因素。

（二）焦虑和抑郁

情绪变化易引发血压波动。研究发现，精神压力增大导致血压升高，影响血压变异性和日间血压的波动^［17］，缓解精神压力有效降低平均血压、提高血压稳定性。帕金森病患者长期伴发焦虑、抑郁情绪的比例较高^［18］。在病程中，帕金森病患者还会出现症状波动、冻结步态等问题^{［19, 20］}，这些发作性事件容易引发帕金森病患者情绪剧烈波动，导致血压升高和血压变异性增大。

（三）抗帕金森病药物对血压的影响

抗帕金森病药物的使用可能对血压存在影响。研究发现，服用一片多巴丝肼片（左旋多巴200 mg/苄丝肼50 mg）导致帕金森病患者血压、心搏输出量和心肌收缩力显著下降，而对外周血管阻力、心率和通气指数没有影响，推测左旋多巴的降压作用可能与其负性心肌作用有关，而非血管减压作用^［21］。左旋多巴的降压作用在左旋多巴较大剂量、长病程和高龄的帕金森病患者中尤为明显。多巴胺受体激动剂（dopamine receptor agonist，DA）也可引起体位性低血压，推测可能与外周血管扩张作用有关。在众多DA中，皮下注射阿普吗啡引发帕金森病患者出现低血压危象的比例高达18%，其他口服的长效非麦角类DA在引发体位性低血压的概率基本一致^［22］。有研究发现，经皮贴剂罗替戈汀对帕金森病患者血压波动具有显著改善，可能与抑制时钟基因的过表达、改善睡眠及减少夜间躯体活动有关^［23］。在非多巴胺能药物中，司来吉兰抑制心血管自主神经反应性，在起始治疗和停药时均易引起血压下降^［24］；金刚烷胺引发帕金森病患者发生体位性低血压的比例达10.8%^［25］。苯海索、恩他卡朋尚未有与血压变化相关的研究报道。

四、帕金森病血压昼夜节律紊乱的临床意义

帕金森病患者伴发血压昼夜节律紊乱的现象比较普遍，然而临床医师在诊治中关注较少。越来越多的临床证据支持，血压昼夜节律紊乱与帕金森病运动和非运动症状关系密切。研究发现，血压昼夜节律紊乱出现在帕金森病病程早期，随病程进展逐渐普遍，但在中、晚期患者的分布没有差异^［26］。尽管尚未有报道血压昼夜节律紊乱与帕金森病运动分型的关系，但前期研究发现，心肌I¹²³-间碘苄胍摄取率与帕金森病患者运动迟缓、肌强直分数呈负相关，与震颤分数无关^［27］。心脏内去甲肾上腺素交感神经脱失是帕金森病患者血压昼夜节律紊乱的病理基础，因此，我们推测血压昼夜节律紊乱与帕金森病少动僵直型关系更为密切，这一观点有待后续研究验证。

在帕金森病非运动症状方面，我国多中心研究报道反杓型血压的帕金森病患者非运动症状数量（非运动症状评价量表得分）显著多于杓型血压的帕金森病患者^［28］。在心血管系统，血压昼夜模式改变可与卧位高血压、体位性低血压伴随出现。长期反杓型血压将增加帕金森病患者左心室体积和心肌肥厚的患病率^［29］和罹患心血管疾病的风险。此外，反杓型血压与心脏内交感神经脱失程度密切相关，可作为心血管自主神经功能障碍可靠的检测指标，特异度达到84%，显著优于卧位高血压和体位性低血压^［30］；在其他非运动症状中，睡眠障碍是血压昼夜节律紊乱的重要原因；血压昼夜节律紊乱的帕金森病患者发生痴呆、抑郁比例及精神病性症状评分明显升高^［31］。影像学研究结果显示，帕金森病患者夜间高血压比例与脑白质高信号严重程度呈正相关^［32］，血压变异性与皮质下结构如丘脑、苍白球和海马体积呈负相关^［33］，这些脑白质和脑深部核团的变化可能参与帕金森病患者认知和情感障碍发生。认知障碍等非运动症状与帕金森病患者病情快速进展和生活质量下降密切相关；同时，血压变异性增大、夜间高血压可进一步增加帕金森病患者发生脑卒中的风险。由此可见，血压昼夜异常波动与帕金森病临床表型、疾病进展和预后关系密切。

五、帕金森病患者血压昼夜节律紊乱的临床干预

血压昼夜节律紊乱是生物节律紊乱的表现形式，是多种非运动症状发生的关联因素，更是帕金森病患者心脑血管损伤的重要原因，因此临床医生在诊治中应重视对帕金森病血压昼夜节律紊乱的筛查和干预。动态血压监测能够完整地反映血压昼夜波动特点，明确有无夜间高血压和血压变异程度。美国心脏协会建议24 h内每15~30分钟测量一次血压，然而由于夜间测量对睡眠的干扰，大多数研究采用日间每15~30分钟测量一次（有效数据不低于14个），夜间每15~60分钟测量一次（有效数据不低于7个）的测量方法^［6］；在血压监测期间，推荐患者或照料者以日记形式记录患者的行动轨迹，以便更精确地进行数据分析。确认帕金森病患者存在血压昼夜节律紊乱后，应详细询问患者睡眠情况，必要时结合多导睡眠监测明确睡眠障碍有无及类别。同时，详细的用药记录、卧-立位血压测定或直立倾斜测试、认知和情绪等方面评估有助于充分了解帕金森病患者疾病进展及预后判断，为后续制订干预策略提供科学依据。

目前，帕金森病伴发的血压昼夜节律紊乱缺乏高质量临床干预研究数据，在干预措施方面缺乏指南或专家共识。在帕金森病伴发夜间高血压方面，建议采取日常行为习惯的管理，包括以下几点：对于坐位血压正常患者，避免白天仰卧；在睡前60~90 min限制饮用水量，避免饮水引起的升压反应；睡前食用一些富含碳水化合物食物或者少量饮酒。夜间血压控制不佳的帕金森病患者，可考虑接受药物治疗，如西地那非、硝酸甘油、美托洛尔及氯沙坦等^［34］。在服药时间上，较多原发性高血压的干预研究结果显示，睡前服用降压药物能够显著降低夜间高血压、恢复杓型血压模式^［35］，然而仍不清楚这一效果是否在帕金森病群体中存在，有待临床研究明确。夜间高血压伴体位性低血压的帕金森病患者，推荐夜间抬头倾斜10°~20°的睡眠方式，避免睡前服用升压剂，服药后建议坐着休息，避免仰卧位休息；升压药物的选择推荐米多君、屈西多巴等短效升压药物，不建议长效升压药物如氟氢可的松；睡前应避免服用一些具有升压效果的药物，例如非甾体抗炎药（如布洛芬和吲哚美辛）和去甲肾上腺素转运体抑制剂（如托莫西汀）^［34］。对伴有较大血压变异性的帕金森病患者，尚无明确的治疗推荐，但在原发性高血压的干预研究中发现，大多数一线抗高血压药物有效减少血压变异性，其中钙通道阻滞剂改善血压变异性效果尤为明显^［36］，在帕金森病患者中仍需研究确认。

综上所述，作为帕金森病常见的临床现象，血压昼夜节律紊乱在帕金森病病程进展中扮演着重要的角色，应在临床诊治中给予更多的关注。目前，对帕金森病伴发血压昼夜节律紊乱在发病机制、进展特点与临床干预等方面的认识较为局限，亟需高质量的临床与基础研究深入探索，从而更全面地了解帕金森病疾病特点，优化帕金森病临床干预策略，提高帕金森病患者生活质量。

参考文献略