文章来源：中华神经科杂志, 2022,55(2) : 169-174
作者：曹苑 朱以诚
摘要
1995年Moody等在人脑病理研究中发现侧脑室旁存在静脉胶原病（VC），它被描述为一种静脉壁非炎性胶原增厚样病理改变。由于缺乏特异性标志物及染色方法，关于VC的相关研究较少，病理改变特征和发生机制还不清楚。但已有的研究结果表明，VC与脑小血管病（CSVD）、阿尔茨海默病（AD）相关，提示VC可能对探讨和阐明发病机制具有重要意义。文中旨在对已发表的VC相关研究进行回顾，并对其可能的发病机制和与CSVD、AD的相关性进行综述。
脑静脉胶原病（venous collagenosis，VC）是一种病理学上的定义，最早由Moody等［1］于1995年提出并描述。大部分关于脑小血管的研究几乎特指了脑小动脉的病变，很少有研究关注脑小静脉在衰老和疾病过程中发生的改变和产生的作用。目前对VC的产生原因仍不明确，只有研究结果提示VC与脑白质病变、淀粉样蛋白β（amyloid β，Aβ）沉积有关，但具体的作用机制并不清楚。
目前VC已经被广泛认为是脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）的基本病理改变之一［2］，主要累及深部脑小静脉。而随着越来越多研究开始关注脑内类淋巴途径和脑内异常蛋白清除，发现脑静脉淀粉的沉积可加剧VC和静脉血管周围间隙扩大，并可能通过受损的脑静脉血管周围间隙进一步增加Aβ的沉积［3］。这些研究结果提示VC所反映的脑小静脉病可能在衰老相关的CSVD以及阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）等疾病的发生发展过程中发挥了一定的作用，但由于缺乏相关研究使我们对其认识仍不充足。
因此，我们检索了1978年至2021年6月1日在 Medline、EMBASE、中国生物医学文献、中国知网等数据库中的相关文献，检索主题包括“venous collagenosis”和“pathology”或“cerebral small vessel disease”或“Alzheimer′s disease”以及“静脉胶原病”和“病理”或“脑小血管病”或“阿尔茨海默病”等，旨在对已发表的VC相关研究进行回顾，对其可能的发病机制和与CSVD、AD的相关性进行综述，为未来更加深入地认识和探索VC提供依据。
一、VC病理改变特征
1978年Burger和Vogel［4］在出版的神经病理教材中描述了脑静脉狭窄的病理改变，提出脑静脉狭窄和闭塞的原因除了全身的高凝状态造成栓塞外，可能还包括静脉壁本身的结构改变。这一研究结果引起了Moody等［1］的注意，1995年他在22份（平均年龄73.2岁）尸脑中使用碱性磷酸酶和Masson三色染色方法，发现侧脑室周围静脉狭窄是由于“静脉壁非炎性胶原增厚”导致，并通过分析提示静脉壁胶原增厚与白质疏松相关。他将发现的侧脑室旁静脉狭窄并胶原同心圆样增厚的病理改变命名为“侧脑室旁静脉胶原病”，自此VC的概念被提出，其基本病理改变如图1所示。
图1 脑静脉胶原病病理改变（图片由本文作者提供）。A：狭窄<50%的脑静脉胶原病改变；B：狭窄≥50%的脑静脉胶原病改变（黑色箭头）。图中蓝色为胶原染色（Masson染色），图中比例尺代表100 μm
Figure 1 The pathological features of cerebral venous collagenosis (The pictures are original by the authors)
目前在病理研究中特别区分脑小动脉和脑小静脉的研究较少，已经发表的三项基于尸检的人脑小静脉病理研究结果所提示的VC基本改变特征信息并不多（表1），因此在VC的病理改变特征描述中，参考了脑微血管的研究结果以及在动物实验中的VC研究结果。
在正常血管壁中（图2），Ⅰ、Ⅲ型胶原属于纤维状胶原，广泛分布在血管壁的细胞外基质中，其中Ⅰ型胶原主要为管壁提供坚硬的机械支撑力，而Ⅲ型胶原则与管壁扩张和弹性相关。Ⅳ型胶原主要分布在血管壁基底膜中，属于非纤维状胶原，对于维持毛细血管和静脉壁以及血脑屏障的完整有重要意义。在Brown等［7］的研究中发现脑静脉壁中增多的胶原主要是Ⅰ型和Ⅲ型胶原。而一项继发性高血压大鼠模型研究结果则提示静脉壁中异常聚集的胶原主要是Ⅰ型和Ⅳ型胶原［8］，这与之前的研究结果并不一致。不同类型的胶原增多会改变脑静脉壁中正常胶原比例，引起不同的病理改变和临床表现，因此探究何种类型的胶原是沉积增厚的主要成分对于理解VC十分重要。考虑到研究之间存在种属差异，未来还需要更多的病理研究进一步证实。
图2 正常血管壁结构与胶原示意图（图片为本文作者原创）。图中绿色表示胶原，基底膜中主要存在Ⅳ型胶原，而在细胞外基质中主要存在Ⅰ型和Ⅲ型胶原
Figure 2 The sketch map of normal vascular walls and collagen (The pictures are original by the authors)
（二）胶原沉积累及的血管结构以及VC累及的脑结构
既往已发表的人脑小静脉病理研究结果均提示异常增多的胶原主要沉积在静脉壁中，并没有进一步明确静脉壁中的具体位置以及是否有血管周围结构受累。考虑到上述研究均取材自侧脑室周围白质，关于VC是否会累及侧脑室周围白质外的其他脑区或脑结构目前并不清楚。来自荷兰Farkas等［9］的一项针对一般人群侧脑室旁白质的电镜研究发现，微血管（管腔4~7 μm）基底膜和平滑肌细胞周围存在大量的胶原蛋白沉积物。这一研究结果提示，异常增多的胶原主要沉积在血管壁内膜的基底膜以及中膜的细胞外基质中。Farkas和Luiten［10］在衰老大鼠的电镜研究中也有同样的发现，并在大脑皮质运动中枢、海马和内嗅区均可以发现血管基底膜局部异常增厚，这与Ⅳ型胶原的产生过多或清除减少有关，提示VC累及的脑结构可能不仅局限在侧脑室旁白质，还可能累及更加广泛的灰质区域。一项在多发性硬化患者中进行的病理研究，同样观察到了脑血管壁以及血管周围间隙中胶原蛋白异常沉积［11］，尽管这种病理改变与VC的发病机制并不完全相同，但提示严重的VC胶原沉积可能不仅局限在基底膜和细胞外基质中，甚至可以累及血管周围间隙。
二、VC发生的危险因素和病因
（一）年龄是VC发生的危险因素
在生理状态下，7~9个月胎儿侧脑室旁静脉开始被基质包裹，此时的侧脑室旁静脉只由内皮细胞构成。出生后由于脑脊液压力的升高，侧脑室旁静脉逐渐开始形成薄层胶原，以对管壁形成足够的支持。这层胶原壁随着年龄的增长会不断增厚，在成年人中侧脑室旁的静脉壁胶原比其他脑实质内的静脉壁中更厚。Moody等［1］发现在年龄≥60岁的患者中，有65%（13/20）存在狭窄≥50%的侧脑室旁VC，因此认为VC是与衰老相关的病理改变。
不可否认的是，随着年龄的增长VC的患病率逐渐提高，提示年龄是VC发生的危险因素。但VC的发生同样也与CSVD、AD等疾病相关，因此病理状态下的VC很可能还有其他多种机制共同作用。
（二）遗传
尽管目前没有直接的证据表明VC发生是由特定的基因突变导致的，但有多种单基因遗传CSVD会导致胶原结构异常。例如COL4A1基因突变相关脑小血管病主要导致基底膜中Ⅳ型胶原结构改变，从而引起小动脉壁异常，临床表现包括出血性卒中、脑动脉瘤、脑微出血、脑穿通畸形等。Ehlers-Danlos综合征的大多数亚型病理常表现为Ⅰ型、Ⅲ型和Ⅳ型胶原异常增多，并伴有动静脉疾病如夹层、动脉瘤、出血等的发生。然而这些累及胶原的单基因遗传脑血管病是否在脑病理上存在静脉胶原病改变，还需要进一步研究证实。
在1例常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）患者的神经影像和病理研究中，发现外伤后低灌注［60/40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）］加速了脑白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）的发生，并在尸检中发现侧脑室旁影像WMH对应的区域内大小口径的静脉胶原均发生异常增厚［6］。既往研究结果提示CADASIL主要病理表现为皮质下动脉壁玻璃样变、平滑肌退行性改变和嗜锇颗粒的异常沉积，而这些发生在穿支小动脉的病理改变，会导致侧脑室旁和半卵圆中心的深髓静脉灌注不足。慢性低灌注状态会刺激胶原增生，这一点在动物研究中也得到了证实［12］。也有病理研究发现动脉和小动脉硬化和狭窄可以造成下游静脉的低灌注，使得静脉反应性产生更多的胶原［13］。
在原发性静脉曲张的研究中，已经证实静脉低灌注可以通过基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）/MMP 组织型抑制剂（tissue inhibitors of MMP，TIMP）失衡导致静脉壁重构［14］。细胞外基质在维持血管完整性和调节细胞稳态中发挥了关键作用，而细胞外基质的降解主要是通过MMP及其激活剂、抑制剂等蛋白酶的调节。在原发性静脉曲张的患者中，可以观察到MMP-2显著降低、TIMP-1显著增加，而TIMP-1主要是由于缺氧诱发的。目前尚缺乏在脑静脉中的相关研究，但可以推测脑静脉壁相关病理改变可能存在类似的机制。
（四）血压升高产生的机械损伤
一项在AD人群中进行的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）研究结果显示，上游动脉硬化会使血流对小静脉壁产生更大压力，减少静脉回流血液容量，并对静脉壁产生机械损伤［15］。动物实验进一步证实了相关机制的存在，在继发性高血压大鼠模型中可以观察到VC，且在梗死区域内更加明显［12］。研究者认为在长期高血压的作用下，为了维持血管壁承受的机械压力，静脉壁反应性增厚，产生更多的胶原，同时导致了管径扩张［16］。这些研究结果提出了一个可能的假设，即动脉病变导致了静脉病变，这种发病先后顺序为未来探索疾病发生原因提供了思路。
生理状态下动脉的平滑肌和弹力纤维可以将心室流出的波动性血流逐渐转换为平流性血流，在流经毛细血管和静脉时更有利于物质的交换，然而伴随着衰老，动脉壁发生了一系列病理改变，调节血压搏动的能力变弱，从而增加了毛细血管及毛细血管后静脉的机械应力。静脉在结构上缺乏像动脉一样厚度的平滑肌层，因此静脉的机械应力取决于透壁压差，这种特性使得周围组织的机械特性在静脉壁重构中起到了关键的作用。于是为了对抗静脉壁承受的压力，细胞外基质产生更多的胶原，并抑制胶原的清除，代偿性出现静脉胶原异常沉积。
（五）静脉异常蛋白沉积
早在20世纪80年代就有研究证实静脉中沉积淀粉样蛋白［17］，但与动脉相比沉积较少［18］。在散发型AD和脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）患者中，尚没有充足的证据显示Aβ的产生过量是异常沉积的原因，因此Aβ的清除障碍可能参与了疾病的发展。目前尚不完全清楚脑内清除异常蛋白的方式，但静脉血管周围间隙可能是一个重要的途径。在一项动物研究中，研究者发现在软脑膜和皮质静脉中沉积着大量的Aβ，并同时观察到了胶原沉积导致的静脉狭窄、扩大的血管周围间隙［19］。值得注意的是，研究发现VC染色阳性与Aβ、tau染色阳性重合，提示胶原沉积和Aβ沉积可能存在相互促进的关系。由此可以推测，沉积在静脉壁中的Aβ可能造成了VC，静脉管壁增厚进一步影响了Aβ通过血管周围间隙的清除途径，如此相互作用，最终加速了VC和AD、CAA等相关疾病的进展。
目前VC的发病机制仍不清楚，上述可能的病因以及危险因素可能并不是单独发挥作用，而是在VC的发生发展过程中同时或先后出现并互相促进。
三、VC与CSVD
WMH通常在组织病理上表现为疏鞘染色苍白、疏松和海绵样结构，可伴有扩大的血管周围间隙和微小梗死，是CSVD的典型特征之一，也是研究最为广泛的一种影像改变。尽管既往研究对于WMH与CSVD关系进行了大量的探索，但至今发病机制仍不完全明确。在多数研究中认为小动脉硬化、动脉内皮损伤、血脑屏障破坏以及炎性因子和细胞因子的浸润是其发生的主要机制［20, 21］，脑静脉对WMH的作用鲜有研究关注。
1995年Moody等［1］的研究中发现白质疏松与侧脑室旁VC有关，然而侧脑室旁动脉及小动脉的管壁并没有明显的病理改变。尽管白质疏松的发生可能是多种因素造成的，但静脉狭窄或闭塞很可能促进了其发展。值得注意的是，Brown等［7］指出既往的病理研究通过常规的苏木精-伊红（hematoxylin & eosin，H&E）染色方法，很可能将存在胶原增厚的静脉误认为玻璃样变的动脉，从而导致脑白质疏松中VC的作用被忽视。直到2017年Keith等［13］在尸检研究进一步证实了VC与WMH的相关性，并且管径>200 μm的VC与影像上严重的WMH关系更为显著。除了衰老相关的CSVD患者，在CADASIL患者的病理研究中也观察到VC与脑白质病变的发生存在相关性［6］。
由于人脑组织样本不容易获取，更多关于血管性脑白质病变的脑静脉研究通过神经影像技术开展。利用磁敏感加权成像可以观察到直径100~500 μm的脑小静脉（图3）。有研究发现在脑白质病变区域内深髓静脉的显影明显增多［22］。但也有研究发现了相反的结果。一项基于7 T MRI的病例对照研究［23］发现，CADASIL患者的静脉数量显著降低，尤其是在WMH区域内，而在CADASIL患者的非WMH区域内T2*值显著增加，提示在CADASIL患者中静脉的密度下降，完整性被破坏，而且这一病理改变可能早于WMH的出现，支持小静脉病变可能是脑白质病变的病因而不是结果。这一矛盾结果的解释，可能是VC导致的静脉狭窄使上游静脉扩张，从而使得静脉在磁敏感加权成像中显影增多，而随着VC的进展会逐渐导致脑静脉的狭窄甚至闭塞，可能在影像上表现为深髓静脉数量减少、密度下降。尽管目前没有研究直接证实病理上的VC在影像上表现为脑静脉数量改变，但潜在的机制推测这两者可能存在对应关系。
图3 基于磁敏感加权成像的脑深髓静脉评估（图片为作者前期研究结果，由北京协和医院提供）。通常选取胼胝体上下缘之间的区域进行评估，白色框标记为所评估的深髓静脉。A：1例45岁男性；B：1例70岁男性
Figure 3 Assessment of cerebral deep medulla veins based on magnetic susceptibility-weighted imaging (The pictures are the result of authors′ previous study from the Peking Union Medical College Hospital)
VC导致脑白质病变的可能机制包括静脉灌注压降低、引流功能受损、血脑屏障破坏、血管源性水肿等，但相关研究结果并不一致。脑静脉可分为浅静脉和深静脉两类，浅静脉引流来自皮质的血液，彼此间相互连接成丛，具有丰富的侧支循环；深静脉引流白质和深部核团的血液，走行相对长，侧支吻合少，这一特殊的解剖结构可能解释了侧脑室旁VC更加明显的原因。而VC会降低灌注压，影响静脉引流，从而导致病变静脉周围的脑组织更容易出现水肿和缺血，促进WMH的发生和发展。
目前对于VC与腔隙、血管周围间隙关系的研究较少，还没有研究探索VC与脑微出血的关系。在AD患者病理研究中发现脑室周围梗死、扩大的血管周围间隙周围存在VC，甚至在直径<50 μm的静脉中仍可观察到胶原沉积［13］。然而该研究由于样本量的限制不能探索其是否存在统计学相关性，而且发现的梗死与扩大的血管周围间隙仍位于深髓静脉引流区域内，因此该结果不能排除WMH的影响。
四、VC与AD
尽管Aβ沉积是AD发生的主要驱动因素，但有研究结果表明脑血管功能异常是迟发型AD的重要危险因素，而且其发生要早于Aβ沉积和痴呆［24］。在AD患者的神经影像中常见WMH，这也进一步证实了小血管功能障碍促进了AD的发展［14］，但具体的机制并不清楚。
Keith等［13］在AD患者的尸检病理中发现侧脑室旁存在VC，并且VC与WMH的严重程度相关。在动物实验中，发现过度表达人类淀粉样蛋白前体蛋白和早老素-1的大鼠在皮质和软脑膜上存在VC和Aβ沉积［19］。这些研究结果提示AD中存在VC，然而VC与Aβ之间的因果关系尚不清楚，可能与静脉周围间隙清除可溶性蛋白有关。沿脑静脉的脑脊液淋巴清除途径可能使Aβ沉积在静脉壁中，而沉积的异常蛋白反而会加重静脉壁胶原沉积［25］。另外氧化应激和白细胞黏附也可能加速VC的发生，沉积的Aβ可以激活小胶质细胞发生炎性反应，并释放氧化应激物质，刺激胶原增生，促进AD进展［26］。
五、小结与展望
VC是一种由于胶原沉积导致静脉狭窄的神经病理改变，其产生机制并不明确，可能与衰老、遗传因素、低灌注、机械力损伤和异常蛋白沉积有关。尽管现有的证据提示年龄是VC产生的危险因素，VC也与CSVD、AD发生发展有关，但对在衰老过程中产生的VC和与某些特定疾病相关的VC有何异同还不清楚，仍缺乏对年龄相关VC与疾病相关VC关系的比较和探索，亟需进一步开展研究。这对我们认识脑静脉在衰老和疾病中的作用机制具有重要意义。
脑静脉研究目前的难点一方面在于脑小静脉在常规神经影像上很难显示，而神经病理的组织样本又较难获得；另一方面是神经病理常规HE染色很难区分直径<150 μm并且发生玻璃样变的小动脉和胶原增厚的小静脉［27］，而一些特殊的染色方法如碱性磷酸酶、α-平滑肌肌动蛋白免疫组织化学染色也存在一定的局限性，因此未来探索脑小静脉特异性的标志物和染色方法将是进一步开展病理研究的关键。
VC及其他脑静脉病变对于CSVD、AD等疾病的作用在既往的研究中常被忽略，随着病理和影像技术的不断提高，脑静脉的影响逐渐得到重视，未来还需要更多的相关研究进一步探索，为全面认识疾病、阐明机制、探索治疗靶点提供新的方向和依据。
参考文献略