【综述】降钙素原在中枢神经系统疾病的研究进展
文章来源：中华神经科杂志, 2022,55(3) : 266-270
作者：李雯 杨方 江文
摘要
降钙素原作为细菌感染的生物学标志物，已经广泛应用于各种感染性疾病的临床诊断。随着研究的不断深入，发现降钙素原不仅在系统炎性反应中发挥级联放大的作用，并在一些中枢神经系统疾病的诊断、评估以及预后判别中发挥重要作用。以“procalcitonin”“bacterial meningitis”“central nervous system diseases”“marker”及“降钙素原”“细菌性脑膜炎”“中枢神经系统疾病”“生物学标志物”作为检索词，检索Pubemd、万方医学及中国知网数据库1993—2021年的相关文献，对目前降钙素原在中枢神经系统疾病中的作用进行系统综述，以期给临床医生提供更多的中枢神经系统疾病诊断及治疗方面的帮助。
降钙素原（procalcitonin）是降钙素（calcitonin）的前体蛋白，自1993年Assicot等［1］首次报道降钙素原可作为细菌感染的早期标志物，现已广泛应用于各种感染性疾病的诊断。随着研究的不断深入，发现降钙素原作为重要的炎性因子，不仅是感染后触发炎性反应的关键分子，还参与了外周炎性反应的级联放大过程，在多种中枢神经系统疾病中也扮演着重要的角色。我们以“procalcitonin”“bacterial meningitis”“central nervous system diseases”及“降钙素原”“细菌性脑膜炎”“中枢神经系统疾病”“生物学标志物”作为检索词，检索Pubemd、万方医学及中国知网数据库1993—2021年的相关文献，对目前降钙素原在中枢神经系统疾病中的作用进行系统综述。现将降钙素原在中枢神经系统疾病的研究进展综述如下。
一、概述
（一）降钙素原的产生及代谢
降钙素原是由位于 11 号染色体上的 Calc-1 基因编码、含 116 个氨基酸组成的糖蛋白，相对分子质量为13 000［2］。生理状态下，降钙素原仅由甲状腺的滤泡旁细胞合成分泌，经不同蛋白水解酶释放出氨基降钙素原（aminoprocalcitonin）、降钙素和抗钙素原入血，来维持全身钙含量的稳态。因此降钙素原在血清中的水平较低，几乎不能被检测到［2］。细菌感染时，无论患者的甲状腺被切除与否，血清降钙素原水平均显著升高，提示此时血清中降钙素原并不主要来源于甲状腺。动物实验发现，在脂多糖诱导的脓毒症模型中，几乎所有的器官组织（心脏、肝脏、肾脏、肺脏、胃等）均高表达降钙素原［3］。此外，外周免疫细胞（例如肝脏的单核细胞和巨噬细胞、肺脏和肠道的淋巴细胞）以及实质细胞（脂肪细胞）在脂多糖的直接作用下亦可表达和分泌大量降钙素原［4］。然而甲状腺外其他组织内缺乏降钙素原蛋白水解酶，细菌感染后多个组织器官合成分泌的降钙素原无法分解即刻释放入血，可能是导致降钙素原升高的主要原因。
（二）降钙素原与脓毒症
健康人血清中的降钙素原水平<0.1 ng/ml，严重的系统性细菌感染后降钙素原水平迅速升高数百及数千倍［1］。与白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reaction protein）等其他炎性指标相比，降钙素原在细菌性炎性反应的超早期（2 h）升高更明显，而在免疫性或病毒感染相关炎性反应中降钙素原水平升高并不显著［5］。基于这些特点，早在2007年降钙素原就被美国食品药品监督管理局批准用于辅助诊断危重患者的脓毒症和感染性休克，其对脓毒症的诊断敏感度高达94%［6］。
在严重细菌感染尤其是脓毒症时，血清中降钙素原水平在感染后 2 h就能快速升高，6 h可升高上万倍（高达100 ng/ml），并且在 8~24 h维持高水平。中、重度细菌感染的患者在针对性抗生素治疗后，血清降钙素原水平可以在24 h之内下降大约1/2［7］。因此降钙素原水平有助于明确抗生素的使用时机及剂量，如降钙素原从峰值开始下降>80%和（或）低于0.5 ng/ml则提示可以停止使用抗生素［8］。降钙素原水平降低提示脓毒症治疗有效并有助于提高脓毒症患者的生存率，持续升高的降钙素原水平提示患者预后不良。目前血清降钙素原已被各国指南推荐为细菌感染/脓毒症早期诊断以及预后评估的重要生物标志物之一。
二、降钙素原与中枢神经系统疾病
（一）降钙素原与中枢神经系统感染性疾病
1.细菌性脑膜炎（bacterial meningitis，BM）：BM的诊断关键在于尽早明确病原体并给予针对性治疗。脑脊液细菌培养为BM诊断的“金标准”，但细菌培养时间长、阳性率低，不能满足临床需要；虽然二代测序技术近几年发展得较快，但花费高、特异性差，不便于推广应用［9］。临床上早期大量经验性使用抗生素使得BM的诊断更加困难。
一系列研究结果表明，降钙素原在快速诊断BM方面具有重要的临床价值。1999年Viallon等［10］在105例怀疑为BM的患者中，发现血清中降钙素原>0.2 ng/ml在鉴别BM和病毒性脑膜/脑炎方面具有100%的敏感度和特异度。同样的研究结果在BM患儿中也得到了证实［11］。2016年Wei等［12］发表的1篇包括了22个研究的荟萃分析结果表明，血清中降钙素原较脑脊液中降钙素原在诊断BM中具有更高的准确性，认为血清中降钙素原检测可用于辅助诊断或排除BM。2018年Velissaris等［13］进一步证实与其他急性期生物标志物相比，血清降钙素原不仅在诊断BM方面具有非常明显的优势，并可以指导抗菌药物的合理使用及预后判别。以上研究均针对未使用抗生素的脑/脑膜炎患者，然而现实世界中在明确诊断之前患者常常已经接受了抗生素治疗。为了明确降钙素原在这类BM患者中的诊断效率，我们团队前瞻性纳入143例怀疑脑炎/脑膜炎且早期接受过抗生素治疗的重症患者，根据确定诊断将患者分为5组：BM组、结核性脑膜炎（tuberculous meningitis，TBM）组、病毒性脑膜炎/脑炎组、自身免疫性脑炎组及非感染性神经系统疾病组。研究发现脑脊液中降钙素原较其他生物学标志物（包括血清中降钙素原）诊断和鉴别BM更有价值，截节点值为0.15 ng/ml（敏感度为69.39%，特异度为91.49%）［14］。进一步对BM组的59例患者进行分析，发现当脑脊液中降钙素原>0.5 ng/ml时诊断革兰阴性菌感染更为敏感，明显优于血清中降钙素原及C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）［15］。
患BM后脑脊液中降钙素原升高的潜在机制，一方面可能是由于血脑屏障被破坏，大量炎性因子通过破坏的血脑屏障进入颅内；另一方面可能是来源于脑内免疫细胞、神经元、脑膜细胞及进入脑内的白细胞。这有待于进一步深入研究。
2.TBM：既往一项针对肺结核患者的研究发现，初始血清降钙素原明显升高（均>2 ng/ml），进行正规抗结核治疗半年后，所有患者降钙素原水平均明显下降，提示降钙素原对肺结核具有诊断和预后判断的作用［16］。2016年Kim等［17］回顾性分析了TBM、BM及病毒性脑膜炎（viral meningitis，VM）患者的血清降钙素原水平，发现与BM患者相比，TBM患者入院时血清降钙素原水平较低，降钙素原≤1.27 ng/ml为截断值（敏感度96.2%，特异度6.9%）；且血清降钙素原水平与患者出院时格拉斯哥昏迷评定量表（Glasgow Coma Scale）评分呈负相关，认为降钙素原>0.4 ng/ml可以作为TBM预后不良的指标，但TBM与VM间降钙素原无显著差别。TBM血清降钙素原水平相对较低的原因尚不清楚，潜在原因包括TBM后炎性细胞因子级联反应较BM弱，且结核分枝杆菌感染后同时引起肿瘤坏死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）和γ-干扰素升高，TNF-α能够升高血清降钙素原而γ-干扰素抑制降钙素原产生，故引起降钙素原升高幅度有限。
（二）降钙素原与中枢神经系统非感染性疾病
1.缺血性卒中：缺血性卒中在发展中国家死亡率极高，是成人致残的首位病因［18］。已有大量研究结果证实降钙素原作为重要的炎性因子，不仅可以用于预测急性缺血性卒中的发生，也有助于判断疾病的严重程度和预后［19, 20］。研究结果显示血清降钙素原>1.2 ng/ml可以作为辅助诊断缺血性卒中的生物学标志物，敏感度79.6%，特异度72.1%，且与卒中患者NIHSS评分呈正相关。随着缺血性卒中的病情严重程度加重，血清降钙素原水平呈上升趋势。不仅如此，血清降钙素原的水平还与卒中面积相关［21］。血清降钙素原可能还参与了大面积脑梗死恶性水肿的病理进程，当血清降钙素原>0.18 ng/ml时病死率将显著增加（敏感度64%，特异度79.4%），提示血清降钙素原水平与大面积脑梗死恶性水肿的病理进展密切相关［22］。血清降钙素原也是预测卒中患者死亡及长期预后的重要生物学标志物，降钙素原>1.8 ng/ml是预测患者1年死亡率的独立危险因素，敏感度为80.4%，特异度为85.9%，曲线下面积为0.88（95%CI 0.84~0.93）［23］。并且需要注意的是，急性缺血性脑卒中后72 h内，应用降钙素原判断脑卒中后早期感染时，需考虑脑卒中本身对降钙素原的影响。
降钙素原为什么能预测缺血性卒中的预后？既往研究结果表明粪便微小RNA（miRNA，miR）-637水平的降低与急性缺血性卒中后的长期病死率密切相关，荧光素酶报告基因实验证实miR-637靶向mRNA 降钙素原的3′-非翻译区可以抑制降钙素原翻译，从而抑制降钙素原水平。血清降钙素原和粪便miR-637水平呈负相关。急性缺血性卒中后脑肠轴功能障碍，导致肠神经内分泌细胞中miR-637降低，使更多的降钙素原合成并释放入血，这可能是降钙素原能够预测缺血性卒中预后的主要原因［24］。
除此之外，动脉粥样硬化与血管内皮损伤的炎性反应密切相关，降钙素原的表达受脂多糖和多种促炎性介质的直接调控，参与了动脉粥样硬化过程，并与血管内皮损伤、凝血酶形成及微血管收缩有关，故缺血性卒中患者血清中降钙素原可能还与颈动脉壁增厚和血管狭窄相关［25, 26］。另有研究发现血清高水平降钙素原增加了腔隙性脑梗死、白质病变和血管周围间隙扩大的危险［27］。此外2018年He等［28］在251例原发性脑出血的患者中发现入院时血清降钙素原水平升高与患者的不良临床结局独立相关，可用于预后的判别。
2.认知功能障碍：长期以来由于血脑屏障的作用中枢神经系统被认为是免疫豁免器官，但越来越多的证据表明许多中枢神经系统疾病与免疫异常有关。最新研究结果显示，脑与周围免疫系统有着双向调节的关系［29］。免疫炎性反应可增加痴呆的风险，这可能与免疫炎性反应引起神经退行性变有关［30］。降钙素原作为炎性反应的重要标志物也成为了研究的热点之一。关于降钙素原与痴呆的关系，研究较深入的疾病是阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）［30］，研究者发现脑内的β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）的沉积与颅内降钙素原升高有关，并且认为炎性因子在神经炎症过程中发挥着关键作用，是造成AD的主要原因。通过干预外周 降钙素原降低了AD动物模型海马胶质细胞活化水平、血清中炎性因子浓度及Aβ诱导的神经毒性，模型动物的认知功能有所恢复［31］。
神经炎症在认知功能障碍的发病机制中起着重要作用。有研究者将痴呆组（包括AD、血管性痴呆、路易体痴呆、额颞叶痴呆）、急性神经炎症组与正常对照组相比，发现痴呆组脑脊液中降钙素原明显升高（是对照组的3~9倍），但血清降钙素原水平正常，急性神经炎症组脑脊液和血清中降钙素原均升高明显，提示脑脊液中降钙素原可能可以作为认知功能障碍的监测指标。当脑脊液中降钙素原>0.065 ng/ml时，患痴呆的风险可能是正常人的14倍，但是脑脊液中降钙素原不能用来区分痴呆的类型，并且研究发现痴呆组脑脊液与血清降钙素原的比值明显高于其他两组，提示在痴呆发生的病理生理过程中脑内可能存在亚急性或是慢性炎症，促使降钙素原鞘内合成［32］。因此，脑脊液中降钙素原的水平不仅可以用来监测痴呆的病程进展，将来还可以作为诊断认知功能障碍的生物标志物及关键的治疗靶点。
3.颅脑损伤：早前一项前瞻性研究纳入了62例发病48 h内的颅脑损伤及自发性蛛网膜下腔出血患者，发现在脑损伤早期、败血症开始之前，血清降钙素原水平就会升高，并且随着颅脑损伤程度的加重，其降钙素原水平呈阶梯状升高，中、重度与轻度颅脑损伤患者血清降钙素原水平有显著差异，且急性脑损伤的患者血清降钙素原可以用来指导停用抗生素的时机［33］。2020年的一项前瞻性临床研究也得到相似结论。该研究纳入115例外伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）患者，发现大多数患者在伤后3 h 降钙素原仍处于正常水平，但24 h后明显升高（中位数值3 ng/ml），其水平除了与TBI严重程度相关外，还与继发性脑梗死面积及出血量有关［34］。此外，入院时血清降钙素原水平增高提示感染性并发症的风险增加，这有助于指导TBI患者的抗生素治疗［35］。
4.癫痫持续状态：2011年瑞士学者 Sutter 等［36］的一项大型观察性队列研究发现，由于癫痫持续状态（status epilepticus，SE）能够诱发系统免疫反应，故仅根据血清CRP和白细胞水平判断SE期间感染并不可靠。随后的研究发现，SE时的血清降钙素原水平升高，这可能作为患者不良预后的独立预测因子，其预测能力明显优于血清白蛋白和CRP，且与患者感染情况无关。既往有许多研究结果表明癫痫发作可以导致系统炎性反应，而后者又可以反过来促发脑内神经炎性反应，产生细胞因子、趋化因子等，从而诱发和维持癫痫发作。癫痫发作时，降钙素原可由免疫细胞合成和释放，或在血脑屏障被破坏时由血液中迁入的免疫细胞产生。降钙素原又可以促使胶质细胞活化并进一步破坏血脑屏障，导致神经元兴奋性增高。通过作用于神经元上的同源受体，调控电压门控离子通道和受体调控性离子通道功能，并影响突触前递质释放，这可能就是SE产生的原因之一［37］。
三、总结
综上所述，降钙素原作为炎性生物学标志物已被广泛使用，随着对降钙素原功能的不断认识，我们发现降钙素原除了在系统炎性反应中发挥作用外，在中枢神经系统疾病中也同样发挥重要的作用。这可能是由于多种中枢神经系统疾病，如脑血管病、神经感染、神经免疫性疾病、神经变性疾病等，其病理生理过程中均有炎性反应的参与，而降钙素原作为一种重要的炎性因子，在这些疾病的早期诊断、病情评估、预后判别、鉴别诊断及指导用药方面都有重要参考价值。除此之外，降钙素原很有可能成为这些疾病治疗的关键靶点分子。当然，我们还面临着颅内降钙素原产生途径、降钙素原的受体、下游信号分子及传导通路仍不明确等重要的科学问题，这可能是未来研究的重要方向。
参考文献略