【临床研究】大脑中动脉粥样硬化性狭窄患者血管壁剪切应力与狭窄程度和斑块特征的相关性分析

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文章来源：中华神经科杂志, 2022,55(6) : 612-618

作者：王思雨 张丹凤 赵秋月 殷信道

摘要

目的

探讨大脑中动脉粥样硬化性狭窄处患者血管壁剪切应力与管腔狭窄程度和斑块特征的关系。

方法

回顾性分析2020年6月至2021年6月连续就诊于南京市第一医院的单侧大脑中动脉中重度狭窄患者34例。所有患者均接受常规磁共振成像和血管壁成像检查，获取斑块面积、重构模式及重构指数等斑块参数。在磁共振血管造影的基础上建立计算流体力学模型，模拟病灶附近的局部血流动力学并量化血管壁剪切应力。根据壁剪切应力中位数将患者分为高壁剪切应力组和低壁剪切应力组，比较两组患者之间临床基线资料、管腔狭窄程度及斑块特征的差异性。应用Pearson相关分析计算壁剪切应力与管腔狭窄程度和斑块特征之间的相关性。

结果

本研究共纳入34例患者，其中高壁剪切应力组17例，低壁剪切应力组17例。高壁剪切应力组比低壁剪切应力组的血浆同型半胱氨酸水平更低［分别为（11.10±4.96）μmol/L和（16.97±6.98）μmol/L，t=-2.83，P=0.010］、管腔狭窄程度更低（分别为0.56±0.05 和0.66±0.08，t=-4.54，P<0.001）、管腔正性重构的比例更高（分别为12/17和4/17，P=0.015）。Pearson相关分析显示，管腔狭窄程度与壁剪切应力呈负相关（r=-0.44，P=0.011），斑块面积与壁剪切应力没有相关性。

结论

大脑中动脉狭窄处壁剪切应力与管腔狭窄程度和血管重构方式有关，高壁剪切应力则斑块稳定性较差，低壁剪切应力更容易引起管腔狭窄。

颅内动脉粥样硬化性狭窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）是我国缺血性卒中的常见病因^［1］，也是进一步脑血管事件的重要危险因素^［2］。血管壁剪切应力（wall shear stress）作为一种平行作用于血管壁内皮细胞表面的局部应力，对内皮细胞形态、结构、功能起着重要的调节作用，在动脉粥样硬化斑块形成和发展以及斑块破裂中发挥着重要作用^［3, 4］。计算流体力学（computational fluid dynamic，CFD）通过在血管造影的基础上建立仿真模型，模拟复杂血管中的血流动力学状态，直接量化壁剪切应力等血流动力学参数，联合磁共振血管壁成像实现了血流动力学与斑块结构学的结合，已经被越来越多地应用于动脉粥样硬化性相关疾病的研究^{［5, 6, 7］}。本研究旨在构建CFD模型联合磁共振血管壁成像，探讨大脑中动脉粥样硬化性狭窄处壁剪切应力与管腔狭窄程度和斑块特征的关系。

资料和方法

一、研究对象

回顾性分析2020年6月至2021年6月连续就诊于南京市第一医院的34例单侧大脑中动脉中重度ICAS患者。

纳入标准：（1）近期有短暂性脑缺血发作病史；（2）伴有至少2个以上的动脉粥样硬化危险因素，包括高血压、糖尿病、高脂血症和吸烟史等；（3）经MRA检查证实为单侧大脑中动脉M1段中重度狭窄（狭窄率50%~99%）。

排除标准：（1）除单侧大脑中动脉M1段狭窄外，并发其他头颈部动脉狭窄>50%；（2）并发颅内出血、占位、肿瘤、感染、血管畸形等其他脑梗死之外的疾病；（3）幽闭恐惧症或体内装有人工心脏瓣膜、神经刺激器、心脏起搏器、骨骼生长刺激器、人工耳蜗、义眼等磁共振检查禁忌者；（4）非动脉粥样硬化性狭窄，如烟雾病、动脉炎、动脉夹层等。

本研究为横断面研究，经南京医科大学伦理委员会批准（批号：2019-664），已豁免受试者知情同意。

二、检查方法

所有患者均在3.0 T MRI扫描仪医疗系统（Ingenia，Philips Healthcare，荷兰）上进行检查。使用8通道头颈专用线圈，扫描序列包括MRA、垂直于大脑中动脉M1段的质子密度加权成像（proton density weighted imaging，PDWI）。具体扫描参数如下：MRA：反转时间4.8 ms，回波时间1.82 ms，视野330 mm×330 mm，矩阵484×488，层厚1.2 mm，激励次数1次；PDWI：反转时间2 000 ms；回波时间 20 ms，视野150 mm×150 mm，矩阵332×270，层厚2.0 mm，激励次数1次。

三、图像后处理

基于头颈MRA的原始数据在MINICS16.0软件中重建ICAS患者的血流模型，感兴趣区包括大脑中动脉狭窄段、颈内动脉颅内段及大脑前动脉A1段。将模型数据导入到ANSYS15.0软件中，设置网格划分模型及算法，创建四面体网格，将生成的网格模型文件导入Fluent中，通过求解Navier-Stokes方程进行非稳态血流模拟，获取血流动力学参数壁剪切应力^［8］。血管模型的边界条件使用以下设置和假设^［9］：（1）颅内动脉管壁为无滑动刚性壁面，血管内血流符合黏性牛顿流体（血液密度ρ=1 056 kg/m³，血液黏滞系数μ=0.003 5 Pa·s）；（2）基于健康志愿者的血液流量波形图估计入口处平均血液速度；（3）出口条件定义为患者入院时的平均血压。

使用Philips IntelliSpace Portal后处理工作站的轮廓勾绘面积计算工具，在质子密度加权成像的血管壁横断面上分别测量管腔最狭窄处以及参考层面的血管面积和管腔面积，其中参考层面定义为靠近狭窄近心端的无斑块层面，若近心端有病变，则选择狭窄远心端。血管壁参数计算公式如下（面积单位：mm²）：管壁面积=血管面积-管腔面积；斑块面积=最狭窄处管壁面积-参考层面管壁面积；管腔狭窄程度=1-最狭窄处管腔面积/参考层面管腔面积；重构指数（remodeling index）=最狭窄处血管面积/参考层面血管面积，重构指数≥1.05为正性重构，重构指数≤0.95为负性重构，0.95<重构指数<1.05为无重构。所有数据均由1名有经验的影像科医生经2次测量，取平均值。

四、统计学分析

应用SPSS 26.0软件进行数据分析。将入组患者的壁剪切应力按照大小顺序排序，计算其中位数值。计数资料以例数表示，由于样本量较小，组间比较采用Fisher精确概率法；正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验。应用Pearson相关分析计算壁剪切应力与管腔狭窄程度以及斑块特征之间的相关性。以P≤0.05为差异有统计学意义。

结果

一、临床基线资料

研究期间共纳入34例单侧大脑中动脉中重度ICAS患者，根据本研究所得所有壁剪切应力数据的中位数值（47.98 kPa）将其分为高壁剪切应力组（17例）和低壁剪切应力组（17例）。与低壁剪切应力组相比，高壁剪切应力组血浆同型半胱氨酸水平更低，其他人口统计学和临床资料差异均无统计学意义（表1）。图1、2分别显示了1例正性重构和负性重构患者的血管壁和图像。

图1  正性重构的颅内动脉粥样硬化性狭窄患者磁共振成像结果。患者为男性，67岁，因左侧肢体乏力5 h入院。A：磁共振血管造影示右侧大脑中动脉M1段中度狭窄；B：质子密度加权成像斑块处血管壁参数测量：血管面积=12.80 mm²，管腔面积=4.42 mm²；C：质子密度加权成像参考处血管壁参数测量：血管面积=11.05 mm²，管腔面积=8.50 mm²，由B、C图计算得出斑块面积=5.83 mm²，重构指数=1.16；D：大脑中动脉狭窄处血管壁剪切应力模型，左侧条带代表伪彩图中壁剪切应力的数值变化范围（单位：Pa）

Figure 1  Magnetic resonance imaging of a intracranial atherosclerotic stenosis patient with positive remodeling. The patient was a 67 years old male with left limb weakness for 5 hours. A: Magnetic resonance angiography showed middle stenosis of M1 segment of right middle cerebral artery; B: Measurement of vascular wall parameters at plaque by proton density weighted imaging: vascular area=12.80 mm², lumen area=4.42 mm²; C: Measurement of vessel wall parameters at proton density weighted imaging reference: vascular area=11.05 mm², lumen area=8.50 mm², the plaque area (5.83 mm²) and remodeling index (1.16) were calculated from B and C diagrams; D: Model of vascular wall shear stress at middle cerebral artery stenosis, the left strip represents the numerical variation range of wall shear stress in the pseudo color map (unit: Pa)

图2  负性重构的颅内动脉粥样硬化性狭窄患者磁共振成像结果。患者为男性，52岁，因右侧肢体乏力6 h入院。A：磁共振血管造影示左侧大脑中动脉M1段中度狭窄；B：质子密度加权成像斑块处血管壁参数测量：血管面积=10.61 mm²，管腔面积=4.13 mm²；C：质子密度加权成像参考处血管壁参数测量：血管面积=11.78 mm²，管腔面积=8.43 mm²，由B、C图计算得出斑块面积=3.13 mm²，重构指数=0.90；D：大脑中动脉狭窄处血管壁剪切应力模型，左侧条带代表伪彩图中壁剪切应力的数值变化范围（单位：Pa）

Figure 2  Magnetic resonance imaging of a intracranial atherosclerotic stenosis patient with non-positive remodeling. The patient was a 52 years old male with right limb weakness for 6 hours. A: Magnetic resonance angiography showed middle stenosis of M1 segment of left middle cerebral artery; B: Measurement of vascular wall parameters at plaque by proton density weighted imaging: vascular area=10.61 mm², lumen area=4.13 mm²; C: Measurement of vessel wall parameters at proton density weighted imaging reference: vascular area=11.78 mm², lumen area=8.43 mm², the plaque area (3.13 mm²) and remodeling index (0.90) were calculated from B and C diagrams; D: Model of vascular wall shear stress at middle cerebral artery stenosis, the left strip represents the numerical variation range of wall shear stress in the pseudo color map (unit: Pa)

二、两组患者管腔狭窄程度和斑块特征比较及相关性分析

与低壁剪切应力组相比，高壁剪切应力组的管腔狭窄程度更低、管腔正性重构的比例更高，而重构指数和斑块面积的差异均无统计学意义（表2）。Pearson相关分析显示，管腔狭窄程度与WSS呈负相关（r=-0.44，P=0.011；图3），斑块面积与壁剪切应力无相关（P=0.343）。

图3  大脑中动脉粥样硬化狭窄患者管腔狭窄程度与壁剪切应力的相关性散点图（n=17，r=-0.44，P=0.011）

Figure 3  Correlation scatter diagram between lumen stenosis degree and wall shear stress in patients with middle cerebral atherosclerotic stenosis (n=17, r=-0.44, P=0.011)

讨论

本研究结果显示，大脑中动脉粥样硬化狭窄处管腔狭窄程度和血管重构方式均与壁剪切应力有关，且管腔狭窄程度与壁剪切应力呈负相关，较低的壁剪切应力更容易引起管腔狭窄。

动脉粥样硬化是指血液中的脂质成分、炎性成分等沉积于动脉血管壁内，引起动脉管壁变硬、弹性降低的一种慢性炎性过程，最终将导致斑块形成以及管腔狭窄^［10］。管腔狭窄程度作为衡量颅内动脉粥样硬化性病变患者短暂性脑缺血发作以及卒中复发的重要预测指标，对于临床早期疾病干预和治疗具有重要意义^［11］。研究表明，颅内动脉粥样硬化性病变周围局部血流动力学对于斑块进展和管腔狭窄程度改变具有重要的影响^［12］。先前对冠状动脉和颈动脉疾病的研究证实，ICAS患者病变狭窄段的壁剪切应力较周围血管段的壁剪切应力明显增加，在狭窄喉部附近达到峰值，且与管腔狭窄程度之间存在相关性：与中等壁剪切应力节段相比，低壁剪切应力节段出现更大的斑块进展和收缩性重塑，更容易引起管腔狭窄^{［13, 14］}。最近的一项研究发现，壁剪切应力与症状性ICAS患者管腔狭窄程度的进展相关，在相同的医疗水平下，壁剪切应力较高的症状性ICAS患者1年内更容易管腔狭窄消退^［15］。本研究结果显示，管腔狭窄程度与壁剪切应力呈负相关，较低的壁剪切应力更容易引起管腔狭窄，与先前的研究一致。

研究结果显示，高壁剪切应力已被证明可以诱导内皮细胞行为的特定变化、加剧炎症并刺激动脉粥样硬化脂质核心的进展，因此最近被提出可作为形成高危斑块的促发因素之一，促进高风险斑块的发展^［16］。血管重构是指在粥样硬化斑块形成和进展中，血管壁受到血流动力学作用产生适应性变化的一种代偿机制。当血管壁增厚、管腔代偿性扩大时称之为正性重构；反之，血管壁向内缩窄则称之为负性重构^［17］。虽然正性重构在一定程度上代偿减轻了管腔的狭窄程度，但研究发现，正性重构处的斑块内富含脂质、炎性细胞浸润以及偏心斑块的形成，斑块稳定性较差，易发生斑块破裂^［18］。以往对动脉粥样硬化的研究显示，低壁剪切应力与斑块进展和收缩性重塑相关，低壁剪切应力可诱导早期斑块形成，促进斑块生长，导致收缩性重塑；相反，高壁剪切应力与斑块消退和过度扩张性重塑相关，高壁剪切应力可诱导斑块消退或坏死，增加管腔面积，导致扩张性动脉重塑，使斑块转化为更脆弱的表型，增加斑块破裂的风险^［9，19］。研究结果显示，壁剪切应力与血管重构方式之间存在相关性，与中等壁剪切应力节段相比，低壁剪切应力节段显示血管壁外弹力膜和管腔面积显著减少，有更狭窄性重塑的趋势，正性重构的发生率较低；而高壁剪切应力节段显示血管壁外弹力膜和管腔面积显著增加，有更过度扩张性重塑的趋势，正性重构的发生率较高^［20］。在本研究中，高壁剪切应力组的正性重构占比显著高于低壁剪切应力组，高壁剪切应力斑块稳定性较差，易发生斑块破裂，与之前的研究结果一致。

大量研究证实，同型半胱氨酸水平升高与急性缺血性脑卒中患者的功能预后不良和复发性卒中有关^{［21, 22］}。同型半胱氨酸与蛋白质生物合成中的一碳代谢和编辑机制有关，其代谢产物损害了由DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA介导的基因表达，损伤血管内皮细胞^［23］，同型半胱氨酸水平升高可能导致内皮功能障碍、神经毒性和血栓形成因子的上调^［24］。Stone等^［25］的研究结果表明，与同年龄段、同性别的正常人相比，缺血性卒中患者血浆中同型半胱氨酸水平升高，被认为是发生脑血管意外的原因之一。本研究结果显示，低壁剪切应力组较高壁剪切应力组血浆同型半胱氨酸水平更高，提示斑块的形成和发展以及管腔狭窄可能与同型半胱氨酸水平升高相关，但是由于研究的样本量较少，可能对结果造成了一定的影响。

本研究仍存在一定的局限性：（1）样本量相对较少，可能会在一定程度上影响研究结果的可信度；（2）本研究纳入的研究对象仅为大脑中动脉中重度狭窄患者，尚缺乏与轻度狭窄患者的斑块特征及血流动力学参数对照，今后将进一步扩大研究范围以提高研究结果的可视性；（3）本研究中采用的CFD模型具有统一的边界条件和血液性质，未来采用特定于患者的边界条件（如血压、流速等）和血液特性（如黏度）可以提高计算精度；（4）壁剪切应力和颅内斑块易损性以及复发卒中风险之间的关联是复杂变化的，本研究并没有对研究对象进行长期随访，也没有对管腔狭窄程度的独立预测因子进行回归分析，未来还需进一步研究以促进ICAS患者更准确的危险分层和更有效的二级预防。

综上所述，大脑中动脉最狭窄处壁剪切应力与管腔狭窄程度和血管重构方式有关，高壁剪切应力斑块稳定性较差，壁剪切应力越高，管腔狭窄程度越低。壁剪切应力可对早期颅内动脉粥样硬化严重程度进行评估，对于存在高壁剪切应力的症状性ICAS患者，早期的临床干预和治疗对预防缺血性脑卒中的发生具有重要意义。

参考文献略