【综述】帕金森病伴发疲劳的识别和管理研究进展

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文章来源：中华神经科杂志, 2022,55(6) : 665-670

作者：李利 范振毅 李达 严旺

摘要

疲劳是帕金森病患者最常见、最具致残性的非运动症状之一，对其生活质量有重要影响。由于既往缺乏对帕金森病伴发疲劳严格统一的定义和明确的量化标准，可能导致不同的研究结论。2016年关于帕金森病伴发疲劳定义和诊断建议的专家共识发表后，这一领域的规范研究得到部分补充，但临床医师对其识别及干预仍显不足。文中通过对帕金森病伴发疲劳的定义和分类、流行病学和影响因素、临床评定、治疗管理措施等进行综述，为临床帕金森病伴发疲劳患者的识别和管理提供参考。

疲劳是一种易被忽视的帕金森病非运动症状，一旦出现往往症状持续，甚至随着时间的延续而恶化，导致患者工作时间有限，无法参加社会活动、运动和业余爱好，被认为是帕金森病患者最易致残的非运动症状之一^［1］，对患者的生活质量和职业生涯产生负面影响。疲劳可出现在帕金森病的临床前期，是导致早期帕金森病患者生活质量恶化的主要原因^［2］，也是许多患者最讨厌的症状之一。但疲劳是一个复杂的多维现象，由于其临床表现多样、混杂因素多、既往研究定义模糊、评价量表异质性、特异性生物学及影像学标志物缺乏等原因，使得帕金森病伴发疲劳病因和治疗的相关研究受到诸多限制，目前进展甚微，临床医生对其识别及干预不足。因此，我们以“帕金森病”“疲劳”“疲劳性”“原发性疲劳”“继发性疲劳”“Parkinson′s disease”“Fatigue”“Fatigability”“Primary fatigue”“Secondary fatigue”等作为关键词在中国学术期刊全文数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed、SCI等中英文数据库检索从建库至 2021年3月发表的帕金森病伴发疲劳的相关文献，以近5年发表文献为主，最远不超过30年。我们对帕金森病伴发疲劳的定义和分类、流行病学和影响因素、临床评定、治疗管理措施等进行综述，为提高临床疲劳患者的识别和管理提供参考。

一、帕金森病伴发疲劳的定义、分类和诊断建议标准

（一）帕金森病伴发疲劳的定义和分类

疲劳通常被定义为一段时间内由于药物作用、医学或精神障碍而无法解释的疲惫感。在健康个体和许多帕金森病患者中，疲劳是对高强度或长时间活动的正常生理反应，它是可预测的一种短暂现象，通常因长时间的努力导致，可以通过休息来缓解而不影响日常活动^［3］。而病理性疲劳患者对疲劳的感知可能是慢性、不可预测的，常在休息时存在。病理性疲劳干扰患者的日常活动，引起能量缺乏，甚至丧失活力，导致生活质量下降甚至残疾。在神经系统疾病中，疲劳被描述为精力水平显著下降或与尝试活动不成比例的努力感增加，但经常被误认为是抑郁的相关症状，且对疲劳感持续时间的描述不明确。不同帕金森病患者对疲劳的感受有质的差异，且涉及躯体、认知、情感等多方面，表达疲劳的语言也具有多样性^［4］。综合以往帕金森病伴发疲劳的各项研究，依据疲劳的表现形式、累及部位或产生原因等，存在以下不同的分类方法。

1.主观疲劳（疲劳感）和客观疲劳（疲劳性）：主观疲劳是指疲劳、努力感增加，努力的消耗与实际表现不匹配等主观感受，更多地强调用心理测评量表获得的主观感受和体验性现象^［4］。客观疲劳定义为在给定的任务执行时间内，可客观衡量疲劳的指标相对于其参考值幅度/速率的变化，即在一项持续的任务中表现出疲劳的客观衡量指标可测量地下降^［5］。认知任务也会导致客观疲劳^［6］。主观疲劳和客观疲劳是两个截然不同的独立概念，两者在帕金森病中是分离的。

2.中枢疲劳和外周疲劳：中枢疲劳是一种疲劳、虚弱或疲惫的感觉，涉及躯体和（或）精神领域^［7］，患者的典型症状是持续的疲惫或疲劳感。这里的躯体疲劳是指尽管有能力和动机去完成任务，却感到身体疲惫和缺乏精力；精神/脑力疲劳是指人们在从事需要持续注意力的认知活动/工作过程中或之后出现的认知水平下降^［8］。外周疲劳是由于肌肉反复收缩引起的力量丧失。

3.精神疲劳和躯体疲劳：部分研究中的躯体疲劳定义混合了客观疲劳（或外周疲劳）和中枢疲劳中的躯体疲劳感。精神疲劳的严重程度与躯体疲劳并无明显关联，有学者认为这两种情况是由帕金森病的独立机制引起的^［9］。

4.原发性疲劳和继发性疲劳：疲劳并非仅与帕金森病相关，包括慢性疼痛、呼吸和心脏功能障碍、恶性肿瘤、肝脏疾病、血液疾病、风湿病和神经系统等许多慢性疾病可继发疲劳。抑郁症、淡漠、日间嗜睡等帕金森病患者高发的神经精神状况也需要与疲劳相鉴别。一些药物如β-受体阻滞剂、抗组胺剂、肌肉松弛剂、苯二氮䓬类、睡眠诱导剂和一些抗抑郁药（如5-羟色胺受体阻滞剂和5-羟色胺-去甲肾上腺素受体阻滞剂）也与疲劳有关。

（二）帕金森病伴发疲劳的诊断标准建议

2016年Kluger等^［6］所在的国际工作组提出了帕金森病伴发疲劳的诊断标准（表1），建议帕金森病患者伴发疲劳必须有精力水平的显著下降或与尝试活动水平不成比例的努力感增加，且症状必须在近1个月内几乎每天都出现，或是在1 d内的大部分时间存在。这些标准都是基于间接的临床证据和专家意见，还需要进一步验证。

二、帕金森病伴发疲劳的流行病学因素

（一）患病率

尽管1817年James Parkinson就注意到帕金森病患者存在疲劳，但直到1993年研究者才首次描述帕金森病伴发疲劳的患病率，并认为疲劳是帕金森病的非运动症状之一^［10］。流行病学研究结果一致提示与年龄匹配的对照组相比，帕金森病患者的疲劳患病率更高，国外报道帕金森病伴发疲劳的患病率为33%~70%^［11］。一项荟萃分析结果提示，50%的帕金森病患者存在疲劳^［12］，然而，这一流行率的估计值由于研究测量量表的异质性和截止阈值而显著降低。帕金森病疲劳可能在疾病早期或运动前期即表现出来^［13］，国内研究结果提示早期帕金森病疲劳的发生率高达40.2%^［14］，如此高的患病率表明了疲劳症状在帕金森病患者中的普遍性及深入研究的必要性。

（二）人口学与遗传

多项研究结果提示女性是影响帕金森病患者疲劳的独立因素，是帕金森病伴发疲劳的一项预测因子^{［15, 16］}。此外，还有研究发现帕金森病患者的年龄越大、受教育程度越低，其疲劳程度越重^［15］，然而高龄并不能完全解释帕金森病患者的高疲劳率。同样，受教育程度较低的帕金森病患者更容易疲劳的原因也不明确。但疲劳和受教育程度之间的强相关性也曾在普通人群和其他神经疾病患者中报道过。G2385R变异是亚洲人群中最常见的LRRK2基因突变，研究发现在帕金森病患者中G2385R变异携带者比非携带者更容易疲劳^［17］。

（三）相关因素

在多数研究中，疲劳的存在和严重程度与疾病的持续时间或运动障碍的程度无关，亦未发现疲劳的存在与抗帕金森病药物的类型、剂量和持续时间之间的直接关系，初诊未用药的帕金森病患者与治疗后患者的疲劳患病率相似^［12］，这表明疲劳并不是药物相关效应的表达。抑郁、睡眠障碍和淡漠都可加重患者主观的疲劳体验^{［15，18］}。自主神经功能障碍特别是直立性不耐受，与帕金森病患者的疲劳高度相关^［19］。Kotagal等^［20］发现有疲劳症状的帕金森病患者平均舒张压较低，在早晨最为显著，认为疲劳在帕金森病可能是一种轻度全身低血压的临床表现，是神经血管系统无法补偿诸多终末器官自主变化的最终结果。另外，疲劳尤其是中到重度的疲劳，已被证明与认知障碍有关^［21］，涉及注意执行缺陷^［22］、额叶脑血流减少和代谢减低^［23］。

（四）触发和缓解因素

Lin等^［24］研究发现睡眠不足和体力消耗是疲劳的常见触发因素，特别是在年龄小于65岁的女性受访者中。1/3的患者自述情绪会引发疲劳，体温失调、少汗及过热也是导致疲劳的原因。这几种引起疲劳的因素可能是可以缓解的，应对策略包括静坐、睡或不睡的卧位休息、应对痛苦情绪的认知行为疗法和体温调节等。运动与疲劳在帕金森病中的关系似乎很复杂，体力活动既是疲劳的触发因素，也是缓解疲劳的因素，这结果并不是帕金森病人群独有的，在其他疾病人群也有报道。有学者认为运动后疲劳加重的患者常伴有更严重的共病，很可能除疲劳之外的其他因素导致身体活动水平低，例如，更抑郁的参与者往往运动更少，也缺乏活跃性^［24］。另一个需要了解的运动与疲劳关系的关键是运动强度的影响，超出个人能力的强度或持续时间的体力活动会加剧疲劳，这项因素可能为帕金森病伴发疲劳的治疗和应对策略提供参考。

三、帕金森病伴发疲劳的评定

疲劳评定措施一般包括主观疲劳的评定、客观疲劳性的测量以及与疲劳有关的生理因素。为了更好地理解帕金森病伴发疲劳的现象学，需要将主观疲劳评定和客观疲劳性测量联系起来，同时检测主观疲劳、疲劳性和生理因素。

（一）主观疲劳评定

目前对于帕金森病伴发疲劳的评价主要采用量表的形式，各量表侧重点不同，量表内容包括短暂感知状态、慢性特征、疲劳的维度和严重程度等，目前常用量表如下。

1.疲劳严重程度量表（Fatigue Severity Scale，FSS）^［25］：是一份有9个条目的单维疲劳量表，要求患者对疲劳不同功能领域的影响以7分制进行评分，是帕金森病中最常用的疲劳心理评价量表，也是唯一从国际帕金森和运动障碍学会（Movement Disorders Society，MDS）任务组获得筛选和测量严重程度均为“推荐”评级的量表^［6］，该量表对中度或重度疲劳有明确的切点。

2.多维疲劳量表（Multidimensional Fatigue Inventory-20）^［26］：涉及总体疲劳、脑力疲劳、躯体疲劳、动机缺乏和活动减少5个维度，还包括了帕金森病患者生活质量的评价，有利于全面评价患者的疲劳状态，从MDS任务组获得筛选评级为“建议”、严重程度评级为“推荐”，它可能比FSS对干预相关的变化更敏感，但由于评测项目多、耗费时间长，实际应用中受到一定限制。

3.改良疲劳影响量表（Modified Fatigue Impact Scale）^［27］：也是一种多维测量量表，包括21个关于疲劳对生活质量影响的问题，已被验证可用来评估疲劳对帕金森病患者认知、身体和社会功能的影响。

4.帕金森疲劳量表（Parkinson Fatigue Scale-16，PFS-16）^［28］：是唯一一种专门设计用于评估帕金森病疲劳的量表，来源于帕金森病患者的陈述，筛选评级为“推荐”，严重程度评级为“建议”，但相比其他量表尚未表现出更高的应用价值^［29］；PFS-16平均评分≥3.3分被定义为患者具有痛苦性疲劳，诊断敏感度为84.7%，特异度为82.1%^［15］。

对于疲劳的筛查还有其他量表包括日常使用疲劳影响量表^［30］、慢性疾病治疗功能评估-疲劳量表、14项疲劳评估量表^［31］等。在临床研究中，疲劳的多维度特性需要不同方向的心理学量表对其进行躯体、认知以及情感等多层面的评定，需要考虑的相关因素包括患者对运动的恐惧（运动恐惧症）和努力感知评级等。临床研究特别是针对主观疲劳的研究，应该考虑重要的协变量，包括抑郁、疼痛、淡漠和嗜睡。虽然主观疲劳的定量评定是有价值的，特别是在研究环境中，但目前尚不清楚这些工具是否能充分检测出帕金森病患者的疲劳，封闭式问卷可能无法捕捉患者疲劳的广泛体验^［4］。

（二）客观疲劳性的测量

1.躯体疲劳性测量：通常用持续性极限力量运动方案和间歇性次极量运动方案这两种运动方案评估患者的躯体疲劳性^［32］。在帕金森病患者中可以根据持续肌肉收缩、重复运动或定时活动期间的表现进行测量。虽然帕金森病患者在两种类型的运动任务中都表现出更易出现的疲劳性和需要增加的努力感，但目前并没有发现这些疲劳性指标与主观疲劳之间的相关性。

2.认知疲劳性测量：认知疲劳性通常被认为是保持持续注意力的能力，通过检查患者对目标任务的反应时间或准确性的变化来进行评估。注意网络理论认为注意至少有3种关键类型，即警示性注意、定向性注意和执行性注意，它们在功能和结构上各不相同，使用不同的任务或测量方法可以检验患者的认知疲劳性，因为并非所有认知领域都与疲劳有同等的关联。

四、帕金森病伴发疲劳的治疗与管理

针对帕金森病疲劳的管理主要是对症治疗。目前尚无达成共识的帕金森病伴发疲劳的有效治疗策略^［33］，不同药物通过改善不同诱因对帕金森病疲劳的影响，但均无充分的研究证据，一些非药物干预被纳入相关研究，可能可以作为有效的补充治疗方法。

（一）药物治疗

雷沙吉兰被认为是治疗帕金森病伴发中、重度疲劳的有效药物^{［34, 35］}，但由于研究样本量小，临床意义是“可能有用”^［33］。有研究发现帕金森病伴发疲劳与多巴胺不足有关，而口服或空肠内注射左旋多巴可能有效改善帕金森病疲劳^{［36, 37］}，但由于各研究的异质性（结果测量、不同药物和剂量、研究持续时间），左旋多巴对疲劳的影响仍存在争议。多巴胺受体激动剂对疲劳的影响也不明确，早期有研究结果显示接受普拉克索治疗的患者疲劳发生率增加，认为疲劳可能是这类药物的不良反应^［38］，但一项为期1年的纵向随访研究发现接受多巴胺受体激动剂的帕金森病患者疲劳程度的改善优于接受左旋多巴治疗的患者^［39］。金刚烷胺被用于治疗其他神经系统疾病伴发的疲劳，但在EASED研究中，金刚烷胺与帕金森病患者全身疲劳的改善无关^［40］。

Lou等^［41］研究发现莫达非尼可明显改善帕金森病患者的躯体疲劳，Tyne等^［42］则认为无明显效果；哌醋甲酯针对帕金森病疲劳的研究没有发现显著的益处^［43］；另一项研究结果显示三环类抗抑郁药多塞平可减轻患者的疲劳^［44］，但这些研究结果由于样本较小或治疗分配和结果评估存在一定偏倚，仍需进一步研究。美金刚对于疲劳的改善似乎无效^［45］，但有趣的是，研究对象经常自述疲劳感减轻，超过半数的患者选择在研究结束后继续服用该药，提示美金刚可能存在一些未被评估的益处。

（二）非药物、补充性治疗

疲劳的非药物治疗包括有氧和抵抗运动、正念训练、认知行为治疗等，也有一些小型临床试验提出了新的治疗帕金森病疲劳的方法，包括针灸、脑深部电刺激（Deep Brain Stimulation，DBS）、经颅直流电刺激、前庭康复、饮食调整、亮光疗法^［46］等。针灸可以改善患者疲劳，但也可能是安慰剂效应或非特异性效应^［47］。目前DBS对帕金森病患者疲劳的影响尚不明确，既往认为疲劳是DBS术后常见的症状，并对这些患者的生活质量产生负面影响。近来研究发现丘脑底核和苍白球DBS均可以改善包括疲劳在内的非运动症状^{［48, 49］}，但研究仅采用非运动症状初筛量表，结果存在偏倚可能。反复经颅直流电刺激联合药物治疗被发现可以有效改善帕金森病疲劳^［50］，对日间嗜睡无效，成为一种安全的补充治疗方法。一项随机对照试验结果显示前庭康复可改善帕金森病患者的疲劳和日常活动能力，可作为有效干预手段，且患者耐受性良好^［51］。尚无证据支持使用任何补充剂、饮食或维生素来缓解帕金森病疲劳。

（三）运动干预

运动特别是体育活动，可能具有神经保护作用，是帕金森病治疗的核心组成部分^［52］，需重视运动在帕金森病管理中的整体作用及其用于治疗帕金森病疲劳的潜力^［24］。研究发现在治疗12周后，运动式电玩游戏对增强帕金森病患者的平衡感并减少疲劳是有效的，但这种益处不能长期持续。而强迫运动^［53］及高强度运动^［54］可能在运动功能和进展方面更有治疗前景。考虑不同患者的临床特点、共病、疲劳严重程度和其他非运动症状差异，可以对患者提供结构化、个性化的分级运动处方，从而最大化运动对帕金森病的益处，同时避免疲劳加剧，提供潜在的积极作用。

（四）能量管理

疲劳可能会增加运动的能量需求，从而导致患者日常活动能量消耗过高。一些患者在使用雷沙吉兰、美金刚等药物后，他们的能量水平有所改善，虽然没有得到明显的运动获益，但仍希望研究结束后继续使用该药物，提示能量管理对疲劳康复的益处。个体节能管理是职业理疗师针对疲劳康复的一种治疗策略^［55］，是通过对日常工作、家庭和休闲活动的系统分析，令人们识别和修改自己的活动，以减少疲劳对日常生活的影响，降低跌倒的风险。通过药物、合适的步行速度、运动强度、以心肺健康为目标的干预^［56］、能量管理策略（如计划何时以及如何消耗1 d的能量）等措施及干预手段对疲劳进行个性化、分层管理。

五、总结和展望

疲劳是帕金森病常见的非运动症状之一，发生率较高。疲劳的存在和严重程度与帕金森病的持续时间或运动症状的严重程度无关，抑郁、睡眠障碍、认知障碍和自主神经功能障碍都被认为加重了疲劳的主观体验。对于帕金森病伴发疲劳的管理尚无明确的指导方针，患者可使用多种治疗手段来应对疲劳，如避免疲劳的诱因或采取相应干预措施。药物制剂可试用雷沙吉兰和多巴制剂，非药物治疗可尝试针灸、可耐受的运动以及能量管理等。未来的研究需要通过扩大样本量、结合客观疲劳测量参数及纵向随访等方式来探索帕金森病和疲劳二者之间的关系，以期提高临床医师对帕金森病伴发疲劳的认识，对疲劳进行早期识别及管理，切实提高患者的生活质量，优化患者的生活体验。

参考文献略