【综述】高嗜酸性粒细胞增多症与缺血性卒中关系的研究进展

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文章来源：中华神经科杂志, 2022,55(7) : 770-774

作者：高汉林 卢宇轩 黄一宁 金海强

摘要

高嗜酸性粒细胞增多症（HE）是一种血液系统疾病，可累及多个器官。多项研究结果表明HE与缺血性卒中具有相关性，是导致缺血性卒中的较为罕见且可逆的原因，因而引起神经科医生的广泛关注。文中结合国内外研究数据，对HE相关缺血性卒中的定义、特点、可能的机制、诊断及治疗原则进行系统综述，为HE相关缺血性卒中患者的个体化诊治提供参考。

随着我国人口老龄化进程的加剧，发生卒中的人群也在逐年增加，我国卒中的防治形势将更加严峻^［1］。缺血性卒中占所有卒中亚型的60%~70%，在导致缺血性卒中的传统危险因素之外，针对高嗜酸性粒细胞增多症（hypereosinophilia，HE）与缺血性卒中的相关报道越来越多。HE导致卒中的机制复杂，主要包括心源性栓塞、高凝状态和脑灌注不足等。我们就HE与缺血性卒中关系的研究进展进行综述。

一、嗜酸性粒细胞的来源与嗜酸性粒细胞增多症

1846年，Wharton-Jones在外周血中观察到了嗜酸性粒细胞。1879年，Paul Ehrlich将这种胞质内充满被伊红等酸性染料染色的颗粒细胞，命名为嗜酸性粒细胞^［2］。O′Sullivan与Bochner^［3］发现嗜酸性粒细胞是由骨髓中的鸟嘌呤-腺嘌呤-胸腺嘧啶-腺嘌呤（guanine- adenine-thymine-adenine）结合因子1基因阳性的前粒细胞-巨噬细胞祖细胞（pre-granulocyte-macrophage progenitor）发育而来。嗜酸性粒细胞成熟后，多数驻留在组织中，少数可以从骨髓中释放到外周血液循环中。在外周血中，嗜酸性粒细胞仅占白细胞总数的5%或更少^［4］。在迁移到组织前，外周血中的嗜酸性粒细胞的半衰期仅有8~18 h；而在组织中的嗜酸性粒细胞的半衰期根据环境条件的不同而不同，波动在2~5 d^［5］。

通过外周血涂片和白细胞分类计数可观察嗜酸性粒细胞的发育情况和数量。根据《嗜酸粒细胞增多症诊断与治疗中国专家共识（2017年版）》^［6］，血液中嗜酸性粒细胞绝对计数（absolute eosinophil count，AEC）超过500/μl时，定义为嗜酸性粒细胞增多症（esosinophilia）。当外周血2次检查（间隔时间>1个月）发现AEC达到1 500/μl和（或）病理检查确认存在组织中高嗜酸性粒细胞增多，定义为HE。组织HE的情况有以下3种：（1）骨髓有核细胞计数中嗜酸性粒细胞占比达20%；（2）病理活组织检查发现组织中嗜酸性粒细胞广泛浸润；（3）病理检查发现组织中嗜酸性粒细胞颗粒蛋白显著沉积，伴或不伴严重的嗜酸性粒细胞组织浸润。按照HE病因分类，HE可分为4大类，分别为：遗传性（家族性）HE，呈家族聚集性特点；反应性（继发性）HE，继发于特定的病因；原发性（克隆性）HE，嗜酸性粒细胞来自血液肿瘤克隆；意义未定（特发性）HE（HE_US），HE病因不明，且难以预测患者是否会出现嗜酸性粒细胞器官损伤的临床表现并最终进展为高嗜酸性粒细胞综合征（hypereosinophilc syndromes，HES）。

HES是以HE为最主要的特征，通过嗜酸性粒细胞组织浸润和颗粒释放损伤多个器官的疾病。特发性高嗜酸性粒细胞综合征（idiopathichypereosinophilc syndrome，IHES）的标准为：（1）持续超过6个月的嗜酸性粒细胞超过1 500/μl，或在伴有HE的症状体征的情况下，于6个月内死亡的患者；（2）没有寄生虫感染、过敏或其他已知的引起嗜酸性粒细胞增多的原因；（3）出现器官受累的症状体征，包括：肝脾肿大、器质性心脏杂音、充血性心力衰竭、中枢神经系统（central nervous system，CNS）异常、肺纤维化、发热、体重减轻和贫血等^［7］。长期以来，人们认为HES都是特发性的，但随着研究的深入，某些HES的病因已经查明，因此，IHES强调进行了全面检查但仍未明确病因，但相关的器官损伤需要治疗干预。

二、HE相关缺血性卒中的特点

HE可导致全身多系统受累，不同原因的HE临床表现也不尽相同，包括但不限于心血管系统、神经系统和皮肤。HE引起CNS和周围神经系统损害较为常见。根据Weller和Bubley^［8］在美国、英国和法国所做的统计，在HES患者中，约一半出现神经系统器官受累。HES的神经系统表现可分为3种类型：原发性CNS功能障碍、周围神经病变以及血栓栓塞导致的神经系统损伤。我们讨论的HE相关缺血性卒中主要表现为最后一种类型。即使在充分抗凝的患者中，血栓复发也不少见。Lee和Ahn^［9］对77例HE伴CNS受累患者进行研究发现HE_US伴CNS受累以脑血管病最为常见（占63.6%），多数脑血管病患者表现为分水岭脑梗死（占45.5%）。缺血性卒中的临床表现与梗死灶的位置、大小、梗死程度以及是否伴有重要器官疾病密切相关^［1］。部分患者在因卒中发作入院时或入院前存在四肢皮肤瘙痒性红斑湿疹^［10］。部分患者在入院体检时被发现髂腹股沟淋巴结肿大^［10］。

HE造成患者终末器官损伤的程度是有差异的，且嗜酸性粒细胞增多的程度或持续时间与器官损伤的严重程度通常没有相关性^［10］。对于HE相关CNS损伤的患者，病理检查并不一定显示嗜酸性粒细胞浸润，这也使终末器官功能障碍的确切机制尚不明确^［11］。

影像学方面，CT平扫在患者发病后24 h内难以显示病灶，发病24 h后可显示低密度缺血灶。在缺血性卒中超急性期或急性期，核磁共振弥散加权成像（diffusion-weighted imaging）即可发现多发或单发的高信号影，高信号影可位于前循环或后循环，在分水岭区内或外^{［12, 13］}，即为梗死灶。

我们将2008—2020年国内外报道的25例HE相关缺血性卒中的病例报道汇总发现，在25个病例中，患者均有不同程度的嗜酸性粒细胞增高，为1 280~30 400/μl，平均为8 374/μl。HE相关的缺血性卒中人群年龄最小为21岁，最大为70岁^{［10，12，14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30］}，平均发病年龄为49岁，男性占比较女性高，大部分患者中国缺血性卒中分型为病因不明，多数患者接受糖皮质激素治疗，总体疗效较好，少数患者出现重度失能或死亡（表1）。

三、HE相关缺血性卒中的机制

HE导致缺血性卒中的具体机制目前尚不明确。现有证据推测可能的机制包括心源性栓塞、灌注不足及凝血功能异常等。多种机制可同时存在，共同发挥作用。

与HE相关的缺血性卒中通常伴有心内膜心肌纤维化，纤维化可以导致心内的血栓形成，从而支持心源性栓塞在HE相关的缺血性卒中病因中发挥重要作用^［18］。部分HE相关缺血性卒中患者皮质型分水岭梗死病灶分布以及心脏成像检测到的心肌内膜纤维化、心室血栓形成和经颅多普勒超声检测到的微血栓，共同支持心源性栓塞是一种病因机制^［31］。Grigoryan等^［12］报道1例48岁男性HE相关缺血性卒中患者，骨髓穿刺发现骨髓中嗜酸性粒细胞显著增多，MRI显示皮质与皮质下混合型分水岭区脑梗死，在分水岭区外也有少数病灶。患者在发病22 d后因心肌梗死和缺血性卒中死亡，心脏尸检病理显示多发心肌梗死，心内膜表面存在血栓。脑的尸检病理显示额叶、顶叶、左颞叶多发皮质下软化病灶，并有含铁血黄素染色沉积；镜下可见多处小动脉管腔内有纤维蛋白和血小板阻塞。推测心源性栓塞是该患者脑梗死的主要机制，但HE导致缺血性卒中多为发生大血管供血交界区的脑分水岭梗死，但单纯心源性栓塞很难解释卒中常发生在分水岭区，因此，该研究结论有一定的局限性^［32］。

灌注不足也是HE相关缺血性卒中的可能机制之一。嗜酸性粒细胞能够产生并分泌嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（eosinophil cationic protein）、阳离子蛋白和纤维蛋白溶解酶原等物质，可导致血管内皮损伤和血管炎，从而造成血管收缩、痉挛，导致微循环缺血缺氧^［33］，血管灌注压低使得血流量减少，进而通过引起局部狭窄部位微血栓形成或微血栓清除率降低而改变脑血流，从而引起脑梗死^［32］。此外，嗜酸性粒细胞增多症导致的高黏血症，降低了微循环效率和微血栓清除率，从而影响脑血流灌注^［32］。灌注不足与临床常见的分水岭梗死密切相关。

此外，嗜酸性粒细胞通过释放阳离子蛋白、碱性蛋白、神经毒素和过氧化物酶等物质，激活血小板、增加血管通透性、刺激凝血因子Ⅻ活化、拮抗肝素的抗凝作用从而促进血栓形成，造成脑部局限性高凝状态，最终引起脑梗死^［33］。

四、HE相关缺血性卒中的诊断

需要明确的一点是，HE相关缺血性卒中在临床上是罕见的，世界卫生组织相关资料显示，嗜酸性粒细胞增多症的发病率为0.036/10万^［34］。HE相关脑梗死在疾病早期容易被误诊为其他神经系统疾病如病毒性脑炎、多发性硬化、变应性肉芽肿性血管炎等。临床医生需要增强对本病的认识，以便给予患者针对性的治疗。

患者一般以脑梗死的症状前来就诊，通过临床表现、影像学检查和血管超声等辅助检查确诊为脑梗死后，需要进一步进行血液学检查以明确患者是否出现嗜酸性粒细胞增高的情况，尤其对于脑分水岭梗死的患者，若出现嗜酸性粒细胞增高达到HE的标准，应当考虑HE相关缺血性卒中的可能。在部分患者的诊疗过程中，虽然入院时即发现存在AEC异常，但并未在第一时间引起重视^［10］。也有患者以腹水和脑梗死为主要症状，且腹水中嗜酸性粒细胞含量较高^［19］。

部分患者并非以脑梗死等神经系统症状为首发表现，而是以其他疾病（胃炎、咯血等）入院治疗，未及时发现HE，病情进一步发展出现了脑梗死^［20］。鉴于这种极为隐匿的情况的存在，临床实践中应进一步加强警惕，对HE这种可致全身多组织器官损伤的疾病提高认识，及时发现嗜酸性粒细胞水平异常，减少其发展成为心脑血管疾病等严重致命性疾病的可能。

五、HE相关脑梗死的治疗

对于HE伴缺血性卒中的研究，大多以病例报道为主，这些病例报道使研究者们对HE相关性缺血性卒中有了更加直观的认识，但仍缺乏有效的临床随机试验研究证据。目前尚缺乏急性期静脉溶栓/血管内介入治疗等血管再灌注治疗等报道。但脑梗死急性期时间窗紧迫，难以确定卒中是否由高嗜酸性粒细胞所致，也难以作出具体的病因诊断。我们认为，仍需按照现有缺血性卒中急性期诊治的指南，对符合血管再灌注治疗患者首先实施血管再灌注治疗，因为“时间就是大脑”。对于嗜酸性粒细胞增多症相关急性缺血性卒中患者，是否能同常见病因所致的脑梗死类似，从血管再灌注治疗中获益，仍需进一步研究。

HE治疗的目标是降低外周血和组织中嗜酸性粒细胞的水平，并预防高危患者的终末器官损伤和血栓栓塞事件^［10］。HE是否需要进行治疗要根据其分属的亚型、造成的器官系统损害来进行决策。一方面，对于继发性HE的治疗主要是治疗原发病；另一方面，外周血嗜酸性粒细胞计数增高和组织器官中有嗜酸性粒细胞浸润并产生损害是不同的概念，仅凭血液检查不能说明嗜酸性粒细胞造成了靶器官损害。对HES进行治疗时，我们的目的应当是降低嗜酸性粒细胞计数和减少器官功能受损，因此对于没有明确造成器官受累或其他病变的嗜酸性粒细胞增多症是否需要治疗、何时进行治疗以及如何治疗在学界尚未达成共识，但出现致命性的器官受累时，应当立即进行处理^［6］。

在急性脑梗死治疗过程中还要注意治疗原发疾病以及防治相关并发症。与常见缺血性卒中治疗不同的是，单纯抗栓治疗对于HE相关缺血性卒中效果不佳。Tushar等^［22］报道1例53岁男性HE相关缺血性卒中患者，伴有脂代谢异常，在首次发病缓解后以他汀类双重抗血小板药物维持治疗，然而一段时间后卒中会复发，该患者前后共经历了4次卒中，最终使用糖皮质激素来控制嗜酸性粒细胞计数，卒中未再复发，推测HE很可能是通过多种机制导致缺血性卒中，仅以常规抗凝、抗血小板作为维持治疗手段不能长期维持卒中不复发。

在HE的治疗方面，医学上的主流观点认为糖皮质激素是治疗HE_US的一线药物。糖皮质激素主要是通过两方面作用起到治疗HE的效果：一方面，通过抑制嗜酸性粒细胞生成；另一方面，抑制嗜酸性粒细胞释放炎性介质，从而减少对血管内皮的损伤。对HE相关缺血性卒中应当给予激素治疗，减轻其对其他器官潜在的损伤风险。当一线治疗1个月后，激素用量仍大于10 mg/d或未能将外周血嗜酸性粒细胞控制在1 500/μl以下时，应当考虑采取二线方案进行治疗^{［28，35］}。

对于无法使用糖皮质激素进行治疗的患者，还可选用细胞毒性药物（羟基脲、长春新碱、环磷酰胺）、生物反应调节剂（干扰素、环孢素）或靶向治疗药物（伊马替尼、美波珠单抗）等方法进行治疗。抗血小板药物和抗凝药物对HE相关血栓栓塞的预防作用尚需进一步研究^［10］。

六、HE相关缺血性卒中的预后

早期针对HES的研究结果显示，该疾病预后不良，平均生存期为9个月，3年生存率为12%，但研究中的病例大多为疾病晚期或者已有严重的心血管损伤^［7］。这表明HES自然预后差，当出现缺血性卒中后，预后可能会更差，尤其是对于卒中由心血管损伤引发的患者。Tushar等^［22］等报道的1例53岁男性HE相关缺血性卒中脑梗死患者4次复发脑梗死的经历，伴随着嗜酸性粒细胞计数逐渐升高，卒中的严重程度也日益加重，从最初的腔隙性脑梗死发展为大动脉卒中，导致更严重的神经损伤。

如今，通过对HES的早期诊断、内外科多种手段的治疗，HE相关缺血性卒中患者的生存期得到延长。基因检测和靶向治疗的应用也使部分HE_US患者受益。1989年，在血小板衍生生长因子受体α（platelet-derived growth factor receptor alpha，PDGFRA）基因突变检测技术应用之前的一项研究结果显示，HES患者的5年生存率为80%，而后续一项应用伊马替尼治疗Fip1-样1（Fip1-like 1，FIP1L1）基因与PDGFRA基因形成的FIP1L1-PDGFRA融合基因阳性患者的研究在第52个月随访患者时发现，44例患者中仅1例死亡^{［36, 37］}。

Lee和Ahn^［9］发现在HE_US伴CNS受累患者中，常见的提示预后较好的因素有：（1）单一的CNS症状表现；（2）不因为满足HES诊断标准而延误皮质激素类药物治疗。其他提示HES患者预后较好的因素有嗜酸性粒细胞计数较低以及糖皮质激素治疗有效。常见的提示预后较差的因素有：（1）精神状态改变；（2）伴有心脏异常。

七、总结

HES是一种嗜酸性粒细胞持续增多、通过浸润和释放介质损伤1个或多个器官的疾病。部分HE患者会出现缺血性卒中，尤以脑分水岭梗死多见，严重时可危及生命。虽然HE导致缺血性卒中的具体机制目前还不明确，但已总结出心源性栓塞、灌注不足及凝血功能异常这3条可能的机制。对于影像学诊断缺血性卒中的患者，进一步鉴别卒中原因十分重要，这影响着后续治疗方案的选择，而通过AEC即可明确诊断HE。对于HE相关的缺血性卒中，除常规的抗栓治疗外，还应当根据HE发生的原因，降低外周血和组织中的嗜酸性粒细胞水平，从而改善预后。临床医生需要重视HE可能引发的神经系统疾病，在疾病早期识别病因，以使患者最大获益。

参考文献略