【述评】重视多模态磁共振成像技术在帕金森病临床研究中的应用
文章来源：中华神经科杂志,2022,55(9) : 925-930
作者：冯涛
摘要
随着磁共振成像（MRI）影像学技术的发展，特别是超高场强MRI、新型扫描序列和脑连接组学分析技术的研发与应用，MRI技术在帕金森病的诊断和鉴别诊断、监测疾病进展、评测疗效、指导治疗策略、研究病理生理机制等方面日益显示其独特的临床应用前景、指导意义和科学价值。应用MRI技术，有望实现帕金森病病变的可视化。通过对帕金森病影像学标志物的研究，可以为帕金森病的精准医疗提供更多的理论基础和实现方法。
帕金森病（Parkinson′s disease）是全球第二常见的神经系统退行性疾病。根据目前国际运动障碍疾病协会提出的诊断标准［1］，帕金森病的诊断主要基于症状和体征的临床诊断。帕金森病的早期精准诊断和鉴别诊断仍面临一系列问题，需要有充足的客观依据和生物学标志物来证实。近年随着磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技术的发展，研究人员提出了一系列帕金森病影像学标志物，在帕金森病的诊断和鉴别诊断、监测疾病进展、机制研究和指导治疗等方面取得了显著进展，显示出良好的应用前景和科学价值［2］。
一、MRI技术在帕金森病机制研究中的应用
帕金森病的病理生理过程涉及多巴胺能及非多巴胺能系统。多模态的MRI技术能够从多种角度剖析疾病发生发展的机制，不同模态之间的整合是理解脑结构与功能变化相关性的重要方式。对于帕金森病的核心运动症状、非运动症状和运动并发症的病理生理机制，基于MRI技术的研究提供了独特的研究视角。 基于神经黑色素及铁沉积相关序列的MRI可检测黑质纹状体系统的退行性改变。有学者应用神经黑色素敏感的MRI（neuromelanin-sensitive magnetic resonance imaging，NM-MRI）技术进行纵向研究发现，在帕金森病运动症状出现前5~6年即可监测到黑质的神经黑色素脱失，且黑质NM体积的变化与运动症状的严重程度相关［3］。应用MRI技术，可检测帕金森病特异性的铁沉积过程，黑质铁含量与统一帕金森病评定量表评分及Hoehn-Yahr分期相关［4］。帕金森病铁沉积还可见于苍白球、壳核、尾状核、红核和齿状核等部位，其中在以震颤为主型的帕金森病患者中，齿状核铁含量与震颤的严重程度呈正相关，尾状核铁含量与强直迟缓评分呈负相关［4］，提示不同运动症状间病理机制存在差异。有学者通过将表观横向弛豫率（apparent transverse relaxation rate，R2*）和定量磁敏感图（quantitative susceptibility mapping，QSM）与帕金森综合征患者的组织病理学相结合进行研究，结果提示铁沉积与α-突触核蛋白的异常聚集具有相关性，其中QSM与黑质铁含量呈正相关，R2*值与黑质α-突触核蛋白含量正相关［5］。通过将NM-MRI、QSM与多巴胺转运体（dopamine transporer，DAT）正电子发射体层摄影（positron emission tomography，PET）相结合，可以进一步揭示帕金森病黑质纹状体多巴胺能系统退行性变的演化特征。纹状体多巴胺能功能障碍和黑质致密部的细胞丢失与黑质铁含量的增加相关，且随着疾病进展，多巴胺功能障碍由感觉运动区向联合区、边缘区逐步发展［6］。 有学者基于MRI技术的相关研究提出了震颤发生机制的“双开关模型”的概念。该模型提示帕金森病震颤与纹状体-丘脑-皮质环路、小脑-丘脑-皮质环路相关，前者主要调节帕金森病震颤的起始，后者主要调节帕金森病震颤的幅度［7］。基于亚型的静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）研究结果提示，在以震颤为主型的帕金森病患者中，丘脑底核（subthalamic nucleus）与小脑的连接增强，小脑后叶第Ⅷ小叶的低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation）值升高，与震颤量表评分呈正相关［8］。这些研究结果都表明基底节和小脑相关环路在帕金森病震颤的发生机制中起着重要作用。 冻结步态（freezing of gait）是进展期帕金森病的严重运动障碍。多项MRI研究结果提示，帕金森病-冻结步态患者的脚桥核［9］、基底神经节［10］、小脑［11］等结构灰质体积减小。fMRI研究结果提示，额叶和额叶-纹状体网络等负责执行和注意功能的脑区活化和连接异常［12］，顶-枕叶网络等视空间功能异常［13］、扣带回及杏仁核等边缘系统情感功能异常［14］等，在冻结步态病理生理机制中可能起着重要作用。这些MRI研究结果提示，冻结步态可能并非多巴胺失调导致的单一运动环路功能紊乱，认知、感觉、情绪等多个环路信息处理对运动环路信息传递的干扰［15］以及运动自动化过程受损后的代偿均可能参与冻结步态过程［16］。MRI研究为认识冻结步态的发病机制、寻找适当的治疗方法，提供了更多思路。 帕金森病常见的非运动症状包括认知障碍、抑郁、疼痛、睡眠障碍、自主神经功能障碍等。基于静息态fMRI技术的研究结果提示，帕金森病患者的执行功能和视空间损害主要与默认模式网络的连接性降低有关［17］，抑郁相关的局部脑结构异常主要集中在前额叶边缘系统［18］。 随着帕金森病的进展和长期的多巴胺能药物治疗，患者可出现剂末现象和异动症等运动并发症。MRI影像学研究为认识异动症的发病机制提供了新的视角。应用基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry）发现帕金森病异动症患者额下回体积增加［19］。有学者通过应用弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）发现，帕金森病异动症患者的内囊、额枕下束等纤维束相对保留［20］。fMRI研究结果提示帕金森病异动症患者壳核与运动皮质等脑区存在异常活化和功能连接变化［21］，提示异动可能依赖于纹状体-运动皮质环路活动减弱从而降低对运动的抑制性控制，导致不自主运动的产生。对上述环路的神经调控可能是治疗异动症的新方向。
二、MRI技术在帕金森病诊断和鉴别诊断中的应用
（一）帕金森病的早期诊断和临床前期诊断
帕金森病的核心病变在黑质致密带。黑质致密带由黑质小体和基质组成。黑质中多巴胺能神经元主要聚集分布于5个黑质小体内，其中黑质小体-1是帕金森病黑质病变最严重和最早累积的区域［22］。正常黑质致密带的基质区有一定程度的铁沉积，在磁敏感序列上显示为低信号；正常黑质小体铁沉积程度显著低于周围的基质区，在磁敏感序列上显示为较高信号；应用磁敏感序列，在超高场强7 T MRI上显示黑质背外侧的一个特征性高信号区域［23］，经MRI影像和病理对照研究结果证实，此区域与黑质小体-1的解剖位置相对应［24］。帕金森病患者的黑质小体铁沉积明显加重，与周围的基质趋向一致，在MRI上显示帕金森病黑质的基质区与黑质小体均为低信号，黑质小体的高信号显著减少、甚至消失。在7 T MRI上依据黑质背外侧高信号消失来诊断帕金森病的准确率为96%，其敏感度为100%，特异度为95%［25］。随后在3 T MRI上发现高信号黑质小体与两侧的低信号区域形似燕尾，称为“燕尾征”［26］；帕金森病患者的黑质“燕尾征”减小或者消失。
应用MRI的神经黑色素敏感序列也可以进行帕金森病的早期诊断。神经黑色素是一种铁螯合剂，在多巴胺能神经元中大量存在，由于其顺磁性的特性，在神经黑色素敏感的序列上显示为高信号区［27］。帕金森病患者多巴胺能神经元减少，神经黑色素序列上黑质的信号强度减弱、体积缩小，荟萃分析结果提示应用此征象鉴别帕金森病和健康对照的敏感度和特异度均为82%［28］。应用DTI序列显像技术发现，帕金森病患者黑质及壳核各向异性分数（FA值）显著下降，结合黑质的R2*值增高、黑质和丘脑的FA值降低、纹状体的平均弥散率（MD值）升高3个参数，可以使诊断帕金森病的受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积提高到0.95以上［29］。
应用fMRI技术显示脑连接变化，可揭示α-突触核蛋白异常聚集所引起的突触功能变化。帕金森病和健康对照者的功能连接存在差异，其中基底节内功能连接的破坏是帕金森病的一个特异性表现。根据基底神经节网络内的功能连接变化，诊断帕金森病的敏感度为100%，特异度为89.5%［30］。
应用特殊序列结合高场强MRI技术显示黑质病变，特别是黑质小体-1病变，是近年帕金森病MRI诊断研究中的主要进展，不仅可用于早期帕金森病的诊断，还可以应用于临床前期帕金森病的诊断。应用神经黑色素敏感序列可观察到快速眼球运动期睡眠行为障碍（rapid eye movement sleep behaviour disorder，RBD）患者的蓝斑信号丢失［31］。应用fMRI可发现部分RBD患者基底神经节网络功能连接的减少程度和帕金森病患者相似［32］。应用上述MRI技术，可在RBD中识别出具有潜在帕金森病病变的患者，有助于诊断临床前期帕金森病。
（二）帕金森病与相关疾病的鉴别诊断 黑质和脑干MRI影像学的研究进展对于鉴别帕金森病与特发性震颤（essential tremor，ET）、继发性帕金森综合征也有重要价值。部分ET与震颤为主型的帕金森病患者难以鉴别。ET也可发生转化或者叠加帕金森病。结合神经黑色素敏感MRI和QSM成像进行黑质小体-1视觉评分，可鉴别新发帕金森病和ET患者，诊断ROC曲线下面积为0.935［33］。血管性帕金森综合征（vascular parkinsonism，VaP）主要表现为下肢肌张力增高和步态障碍，但帕金森病合并脑血管病时也可能有类似表现。研究发现VaP患者黑质中保留完整的背侧高信号［34］，可与帕金森病相鉴别。药物性帕金森综合征（drug-induced parkinsonism，DIP）通常是由药物阻断纹状体多巴胺D2受体引起。通过3 T MRI对黑质小体-1成像发现，只有15%的DIP患者存在黑质小体-1的异常［35］，鉴别DIP与帕金森病的诊断准确性可以达93.9%［35］。 由于常见的帕金森叠加综合征也存在黑质小体退行性病变，鉴别帕金森病与帕金森叠加综合征需结合黑质小体与其他脑区的MRI影像学特征。MRI显示进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）与帕金森病、多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）、皮质基底节变性（corticobasal degeneration，CBD）等相比，额叶皮质、中脑和小脑上脚的萎缩更加明显［36, 37］。“蜂鸟”征、“牵牛花”征等是PSP的特征性MRI影像学表现，但在早期并不明显［38］。应用“磁共振帕金森综合征指数（magnetic resonance parkinsonism index，MRPI）”，即脑桥与中脑的面积比值×小脑中脚与小脑上脚宽度比值，可鉴别PSP与帕金森病、MSA-帕金森型（MSA-P）［39］。早期PSP患者在出现上述征象之前，黑质与红核之间的区域存在异常改变。7 T MRI T2*加权像中PSP患者黑质背侧部与红核间隙变小、信号融合，定量计算显示PSP患者黑质与红核中间区域的QSM和R2*显著高于帕金森病患者［40］，有助于鉴别帕金森病与早期PSP。帕金森病和MSA均为α-突触核蛋白病，MSA的特征性MRI征象包括脑桥“十字征”和壳核“裂隙征”，这些脑结构影像学变化对鉴别帕金森病与MSA有较好的特异度，但敏感度低［41］。早期MSA-P与帕金森病的临床表现和MRI影像均有重叠，应用MRI技术鉴别MSA与帕金森病的敏感度（36%~80%）及特异度（76%~100%）差异较大［42］。基于体素的MRI荟萃分析结果提示，CBD患者的左侧丘脑、左侧顶上小叶均存在明显的灰质萎缩，而在帕金森病患者中没有发现该区域灰质萎缩［43］；病理诊断CBD患者在早期额叶受累更明显［44］。这些特征有助于CBD与帕金森病的鉴别诊断。 应用高场强MRI技术结合特殊序列，显示黑质小体为主的黑质病变以及基底节、中脑、皮质等部位的MRI特征，在帕金森病的早期精准诊断以及与相关疾病的鉴别诊断方面已经获得显著进展，成为MSA、PSP和CBD等帕金森叠加综合征诊断的重要依据。
三、MRI技术在帕金森病治疗中的应用
应用多模态MRI技术显示的脑结构、功能变化可作为灵敏的影像学标志物，分析帕金森病患者症状改善的潜在机制，用于疗效评估、调整药物治疗策略、程控神经调控靶点及参数以获得更佳疗效，对实现帕金森病的精准医疗具有重要意义。
应用fMRI可监测帕金森病不同运动症状对左旋多巴的反应性。在基底神经节网络中，功能连接的降低可被左旋多巴逆转，反映了帕金森病多巴胺能缺失的病理特征［30］。帕金森病患者服药后，运动迟缓量表评分的改善与壳核-运动皮质的功能连接呈正相关，与丘脑底核-运动皮质通路的功能连接呈负相关［45］；但姿势不稳/步态异常症状对左旋多巴的反应较差，壳核及其他运动网络之间的脑连接在服药前后没有显著变化［46, 47］。帕金森病震颤与基底神经节及小脑-丘脑-皮质环路有关［48］，但多巴胺能药物对震颤的疗效存在差异，通过肌电图和fMRI偶联来量化与震颤相关的大脑活动，发现存在多巴反应的帕金森病震颤患者在丘脑和次级躯体感觉皮质等区域表现出与震颤相关的活动增加，而多巴抵抗的帕金森病震颤患者在小脑表现出与震颤相关的活动增加［49］，提示帕金森病震颤对多巴反应异质性的脑功能基础。功能影像学改变可客观地监测左旋多巴对运动迟缓、震颤、姿势步态异常等运动症状的疗效差异并揭示其潜在机制。
脑深部电刺激术（deep brain stimulation，DBS）是通过在脑内特定核团植入电极，调控神经活动从而改善症状。核磁兼容DBS设备的发展促进了3 T MRI在DBS疗法中的应用。多项fMRI和DTI研究结果表明，DBS对皮质-基底神经节环路、小脑、脚桥核等脑区活动和连接的调控作用与运动症状改善相关［50, 51, 52］。也有学者发现前扣带回、眶额皮质、岛叶、海马旁回等非运动脑区活动存在显著改变，可能与非运动症状的改善及认知障碍、精神症状等不良反应相关［53］。应用MRI对不同刺激频率［54］、刺激靶点［55］的DBS疗效进行对比研究发现，神经环路功能改变的差异可指导DBS的靶点、参数选择，实现精准程控，促进对DBS治疗机制的深入研究。
重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）属于无创神经调控技术，通过调控神经元静息膜电位去极化或超极化，影响局部皮质及脑网络的功能变化［56］。多项fMRI-TMS研究结果证实，应用rTMS可调控辅助运动区、M1区、颞上回，改变这些脑区与前额叶皮质、尾状核、海马旁回、扣带回、角回等脑区的功能连接，可以改善帕金森病的运动症状［57, 58, 59］。这些基于MRI技术的研究为确定rTMS的调控部位、强度、频率等治疗参数提供了客观依据和理论基础。
四、总结
随着近年来MRI技术的发展，特别是超高场强MRI装置、新型扫描序列和脑连接组学分析技术的研发和应用，MRI技术在帕金森病的诊断和鉴别诊断、监测疾病进展、指导治疗、评测疗效、研究机制等方面，日益显示出其独特的临床应用前景、指导意义和科学价值。通过对帕金森病影像学标志物的研究，为帕金森病的精准医学提供了更多的理论基础和实现方法。
参考文献略