【综述】超时间窗急性缺血性脑卒中再灌注治疗的研究进展

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文章来源：中华神经科杂志, 2022,55(9) : 1045-1054

作者：王泽堃 朱珏华 方琪

摘要

既往急性缺血性脑卒中患者的再灌注治疗有严格的时间窗限制，但随着组织窗影像学评估方案日益成熟，再灌注治疗时间窗不断被延长。目前静脉溶栓治疗时间窗已延长至发病后9 h，并且有望进一步延长至24 h。同时后循环大血管闭塞、大血管闭塞伴大核心梗死及远端中等直径血管取栓治疗的临床研究均在火热进行中。文中就组织窗影像评估方案的种类和超时间窗卒中患者静脉溶栓的用药种类、针对不同类型血管闭塞的取栓治疗及超时间窗桥接治疗的最新研究进展进行综述，以期为超时间窗卒中的临床诊疗工作提供一些参考。

《中国卒中中心报告2020》^［1］指出2020年在我国40岁以上人群中，卒中患者约有1 780万人，新发卒中患者约有340万人，卒中相关的死亡患者约有230万人。脑卒中一直属于高发病率、高致残率和高致死率的疾病，其中急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）约占脑卒中总体的80%以上，因此针对AIS患者的治疗尤为关键。静脉溶栓和机械取栓是AIS超急性期再灌注治疗的主要手段，有效的再灌注可以开通闭塞血管、恢复缺血脑组织的血流供应并改善患者的预后。然而目前AIS患者接受再灌注治疗的比例很低。一项涉及欧洲44个国家的卒中调查报告^［2］显示只有7.3%的AIS患者接受了静脉溶栓治疗，1.9%的患者接受了机械取栓治疗。在中国，2019至2020年全国卒中中心AIS患者静脉溶栓治疗率和机械取栓治疗率仅为5.6%和1.4%^［1］。其中限制再灌注治疗开展的最常见原因是患者入院时已超过标准治疗时间窗（静脉溶栓<4.5 h，机械取栓<6 h）。近年来随着组织窗概念的兴起^［3, 4］，不同的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）已经证实延长时间窗后，特定患者仍然可以从再灌注治疗中获益，功能预后得到有效改善。但其影像学评估方案和临床入组标准不尽相同，带来的患者筛选的复杂性和临床工作的负担也不尽相同^{［5, 6, 7, 8］}。因此，文中主要概述发病时间不明或超时间窗AIS患者影像学评估方案和再灌注治疗临床研究方面的最新进展，以期为临床医生选择合适的患者进行再灌注治疗提供参考。

一、组织窗的影像评估方案

20世纪70年代电生理试验发现阻塞灵长类动物的大脑中动脉后，某些区域的脑组织尽管电活动衰竭却并未死亡，在恢复血流后可复原正常功能，因此这部分脑组织被称为缺血半暗带（penumbra），而血流恢复后仍无法复原正常功能的脑组织被称为梗死核心（core）^［9］。1981年Baron等^［10］通过运用正电子发射体层摄影（positron emission tomography，PET）技术发现人的脑组织对于缺血同样有上述反应。有研究结果表明不同个体发生脑卒中后由于侧支循环建立程度不同，其梗死体积进展速度并不相同，因此借助多模影像学评估半暗带和梗死核心间的不匹配程度（mismatch）即评估组织窗成为评判超时间窗AIS患者能否从再灌注治疗中获益的重要标准^［11］。目前相关各项大型RCT研究常用的组织窗影像学评估方案主要有以下3种。

（一）缺血低灌注-核心梗死不匹配（perfusion-core mismatch，PCM）

PCM方案采用弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）、磁共振灌注加权成像（perfusion weighted imaging，PWI）或CT灌注成像（CT perfusion，CTP）来定量描绘梗死核心和缺血低灌注区域的体积大小，进而识别可以挽救的缺血半暗带。核心梗死在DWI表现为高信号区，在表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）图上通常定义为ADC ≤ 620 ×10^-6 mm²/s的区域^［12］。尽管有文献报道^［13］DWI高信号区在早期再灌注治疗后可以逆转，其与ADC值、低灌注程度和及时完全的血管再通相关，同时可改善患者神经功能缺损的临床症状^［13］，但是在临床实践中DWI目前仍然是反映急性脑梗死的最佳影像标志^［14］。灌注成像包括PWI和CTP在内的建立基于静脉注射对比剂所获得感兴趣区的时间-密度曲线，其基本参数包括脑血流量、脑血容量、平均通过时间（mean transit time，MTT）和达峰时间等^［15］。梗死核心区域其脑血流量和脑血容量降低，MTT时间延长，而缺血半暗带区域MTT时间延长，脑血流量降低伴脑血容量正常或增加。由于不同评估人员之间灌注图像视觉评估的一致性较差^［16］，使得可用于定量评估的自动灌注后处理软件得到了飞速发展。目前常用的商业化软件有RAPID（iSchemaView成像公司，加拿大）、MIStar（Apollo医学成像技术公司，澳大利亚）、Olea（Olea医疗公司，法国）、GE（通用电气公司，美国）、Philips（飞利浦医疗公司，荷兰）等，其中RAPID和MIStar是近几年RCT研究首选的自动灌注软件。在后处理过程中为了最大化减小动脉血流对时间-密度曲线的影响，以获得组织真实的血流动力学特征，Axel^［17］将反褶积的数学运算方法引入到灌注参数的计算。目前主要有奇异值分解（singular value decomposition，SVD）^［18］、延迟和色散校正奇异值反褶积（delay and dispersion corrected singular value deconvolution，ddSVD）^［19］和贝叶斯方法^［20］。Lin等^［21］发现SVD方法可能会高估梗死体积，而ddSVD方法由于校正了对比剂在动脉近段和缺血区域间因侧支循环存在而造成的延迟和分散效应，因而能够更准确地评估梗死核心大小，这在取栓患者的队列中得到了进一步证实^［22］。此外利用ddSVD和贝叶斯方法可以得到延迟时间（delay time），而SVD方法得到残余功能的达峰时间（time to peak of the deconvolved tissue residue function，Tmax）。目前自动灌注后处理软件通常将Tmax>6 s或延迟时间>3 s作为缺血低灌注区的阈值，脑血流量<30%对侧正常的脑血流作为梗死核心的阈值。

（二）临床症状-核心梗死不匹配（clinical-core mismatch，CCM）

梗死核心和缺血半暗带均可引起卒中患者神经功能缺损的临床症状，而临床症状的严重程度与缺血低灌注体积呈高度正相关^［23］，因而可以用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分来代替低灌注体积。有研究结果表明NIHSS评分 ≥ 8分且DWI梗死体积 ≤ 25 ml的错配可以很好地预测梗死体积的进展和早期神经功能恶化的发生^［24］。DAWN研究^［8］采取了该种错配方案，使用MRI-DWI或CTP来评估核心梗死体积，其具体纳入标准如下：（1）年龄 ≥ 80岁，NIHSS 评分 ≥ 10分，梗死体积<21 ml；（2）年龄<80岁，NIHSS 评分 ≥ 10分，梗死体积<31 ml；（3）年龄<80岁，NIHSS评分≥20分，梗死体积<51 ml。CCM相较PCM对影像设备要求低，因此更容易获得。但由于对核心梗死体积限制较严，有文献报道符合DAWN研究纳入标准的超时间窗取栓患者仅为符合DEFUSE-3研究入组标准的一半，因此存在过度挑选取栓患者的可能^［25］。

（三）DWI-液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）不匹配（DWI-FLAIR mismatch）

DWI与FLAIR不匹配定义为DWI可见病变，而FLAIR上未见明显高信号。基于水肿的病理生理学机制，血管源性水肿在卒中发生数小时后才能在FLAIR上显现，而DWI在卒中发生数分钟后即可显示细胞毒性水肿^［26］，因此DWI-FLAIR不匹配有很好的时间敏感性。多项研究结果表明DWI-FLAIR不匹配识别卒中患者在发病4.5 h以内的敏感度为48%~62%，特异度为71%~93%^{［26, 27, 28, 29, 30］}，故其可以作为甄别醒后或不明发病时间卒中是否在4.5 h以内发生的影像标志物。但DWI-FLAIR不匹配对于发病时间的预测仍不完全精确，一项多中心观察性研究发现在271例DWI阳性且FLAIR阳性的卒中患者中，有125例患者发病时间短于4.5 h，同时每6例DWI阳性且FLAIR阴性的卒中患者中就有1例发病时间超过4.5 h^［27］。Bai 等^［31］的一项基于DWI-T₂WI不匹配的静脉溶栓研究结果也显示，在601例DWI阳性且T₂WI或FLAIR阴性的接受静脉溶栓的卒中患者中接近1/3的患者发病时间已明确超过4.5 h。

二、超时间窗AIS患者静脉溶栓治疗的研究进展

（一）重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓治疗

既往AIS患者rt-PA静脉溶栓需满足发病至用药时间在4.5 h内，发病时间是指最后正常时间。然而有超过1/3卒中患者的发病时间与最后正常时间并不相同，如醒后卒中患者，使其无法在时间窗内接受溶栓治疗^［32］。近几年上述提及的PCM及DWI-FLAIR不匹配的多模影像评估方案在RCT研究中的成功应用使得超时间窗rt-PA静脉溶栓成为可能。

目前国际上已完成的有三项应用DWI-FLAIR不匹配方案指导超时间窗静脉溶栓的Ⅱ期或Ⅲ期rt-PA临床试验。MR WITNESS^［33］是一项多中心、开放标签的Ⅱ期临床试验，使用了定量DWI-FLAIR不匹配方案挑选患者，即如果FLAIR病变区信号强度除以对侧同区域信号强度小于1.15同样视为FLAIR阴性。最终该试验纳入的80例符合影像标准同时进行静脉溶栓的超时间窗卒中患者中只有1例发生了症状性颅内出血，证实了DWI-FLAIR不匹配方案指导超时间窗rt-PA静脉溶栓是安全的。随后进行的WAKE-UP试验^［5］是一项欧洲多中心RCT研究，纳入了距最后正常时间超过4.5 h的卒中患者（94%为醒后卒中），满足DWI-FLAIR影像不匹配后患者被随机分配至rt-PA静脉溶栓组或安慰剂组。试验结果表明静脉溶栓组患者3个月后获得良好预后［改良Rankin量表（mRS）评分 0~1分］的比例较安慰剂组更高（53.3% 比41.8%，P=0.02），同时症状性颅内出血的比例两组间差异没有统计学意义，进一步证实了DWI-FLAIR不匹配方案指导超时间窗rt-PA静脉溶栓的有效性和安全性。因此，在《2019年美国心脏学会（AHA）/美国卒中学会（ASA）急性缺血性卒中早期管理指南》^［34］（后续简称为2019版AHA/ASA指南）中提出使用DWI-FLAIR影像不匹配方案挑选出的醒后或发病时间不明的卒中患者是可以从静脉溶栓中获益的（Ⅱa类推荐，B-R级证据）。值得注意的是WAKE-UP试验^［5］的目的是通过DWI-FLAIR不匹配来挑选发病时间在4.5 h内的醒后卒中患者，故其筛选患者的成功率不到40%，而挑选失败的患者中约一半是因为FLAIR可见高信号而被剔除。另一项基于DWI-FLAIR不匹配的Ⅲ期RCT为日本的THAWS研究^［35］，其研究设计与WAKE-UP试验相仿，不同的是试验组为低剂量rt-PA（0.6 mg/kg）静脉溶栓组，对照组为最佳药物治疗组。THAWS研究由于试验被提前终止，只有原计划不到1/2的患者入组，最终未能证明时间窗外低剂量rt-PA静脉溶栓的有效性，事后亚组分析^［36］结果显示DWI-Alberta卒中项目早期CT评分（Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECTS）5~8分的患者似乎可以从低剂量溶栓中获益，但由于试验预先未设定该亚组分析，其统计学意义被大大削弱。

目前已有不同的RCT研究使用PCM来筛选能从静脉溶栓中获益的超时间窗AIS患者。EPITHET^［37］作为一项Ⅱ期临床试验，纳入了发病后距最后正常时间3~6 h的101例AIS患者，其影像不匹配定义为PWI-DWI体积 ≥ 10 ml且PWI/DWI体积>1.2。尽管溶栓组与安慰剂组90 d预后没有显著差异，但溶栓组的梗死体积增长更慢，再灌注成功率更高。随后进行的Ⅲ期临床试验EXTEND^［7］纳入了发病后4.5~9.0 h同时满足PCM（RAPID提示梗死核心体积<70 ml，错配体积>10 ml且错配比>1.2）方案的卒中患者，其中65%为醒后卒中患者。该试验定义醒后卒中患者发病时间为睡眠中点（取最后正常时间到症状被发现时间的中间值）。试验结果表明rt-PA静脉溶栓组较安慰剂组90 d良好预后率（mRS评分 0~1分）更高（35.4% 比 29.5%，P=0.04）。之后一项纳入了EPITHET、EXTEND和ECASS4-EXTEND^［38］ 3项试验结果的荟萃分析^［39］进一步肯定了超时间窗后依据PCM方案进行静脉溶栓的有效性和安全性。在3项研究共410例患者中，rt-PA静脉溶栓组患者的良好预后率明显增加（36% 比 29%，校正OR=1.86，95%CI 1.15~2.99），尽管症状性颅内出血发生率也有所增加（5% 比<1%，校正OR=9.7，95%CI 1.23~76.55）。因此，《2021年欧洲卒中组织（ESO）急性缺血性脑卒中静脉溶栓指南》^［40］（后续简称为2021版ESO指南）明确提出对于发病时间在4.5~9.0 h的患者，如果满足EXTEND试验影像不匹配标准同时不计划采用取栓治疗，则推荐使用rt-PA静脉溶栓。

2020年Macha等^［41］回顾性分析了184例超时间窗溶栓患者，其中100例患者使用了多模CT，84例患者使用了多模MRI，其影像错配方案为RAPID提示缺血低灌注/梗死核心>1.4。结果显示尽管使用CT多模有更快的入院-溶栓时间，但两组患者总体预后相仿，同时该研究没有发病时间上限，这进一步肯定了超时间窗依据灌注影像结果使用rt-PA进行静脉溶栓的可靠性。目前中国浙江大学附属第二医院发起的一项全国多中心的rt-PA RCT研究（NCT04879615）正在进行中，其采用与EXTEND试验相近的影像不匹配方案，旨在将静脉溶栓时间窗延长至发病后24 h。

（二）其他药物的静脉溶栓治疗

除了rt-PA，对新一代溶栓药物也进行了超时间窗AIS的临床试验。急性缺血性脑卒中去氨普酶试验（DIAS）^［42］是一项Ⅲ期临床试验，使用PWI/DWI不匹配方案挑选距最后正常时间3~9 h的卒中患者，要求半暗带体积至少大于低灌注区域体积的20%，然而该试验最终并未得到阳性结果，以失败告终。另一种新型溶栓药物替奈普酶近年来因为纤维蛋白特异性更高、半衰期更长、单次静脉团注给药等优点引起了广泛关注。EXTEND-IA TNK试验^［43］已证明其在4.5 h时间窗内对经过多模影像筛选的大血管闭塞患者相较rt-PA静脉溶栓有更高的良好再灌注率和更佳的预后。现已发表的替奈普酶RCT研究中，只有TAAIS试验^［44］和NOR-TEST试验^［45］纳入了超过4.5 h治疗时间窗的卒中患者。其中TAAIS试验纳入了发病后6 h的卒中患者，NOR-TEST试验纳入了满足DWI/FLAIR不匹配的醒后卒中患者，但该两项试验均未专门对超时间窗患者溶栓的有效性进行分析。虽然替奈普酶对超时间窗AIS患者静脉溶栓的疗效目前尚未得知，但有多项RCT研究正在进行中（表1），其中由中国多家医院牵头的ROSE-TNK（NCT04752631）、TRACEIII（NCT05141305）和CHABLIS-T（NCT04516993）试验均纳入了发病后4.5~24.0 h的AIS患者，其多模影像评估方案各有不同，期待试验结果能为替奈普酶用于超时间窗AIS患者带来高级别有效的证据支持。

三、超时间窗AIS患者机械取栓治疗的研究进展

（一）前循环大血管闭塞AIS患者的机械取栓治疗

在前循环大血管闭塞的AIS患者中，单纯静脉溶栓后闭塞血管再通的比例仅有10%，串联病变的再通率更低^［46］，而机械取栓可以及时开通闭塞血管，并且对这部分患者在6 h时间窗内的治疗效果已得到肯定。据文献报道^［47］延长取栓治疗时间窗至发病后6~24 h能使取栓患者人数增加26.7%，因此超时间窗取栓治疗的临床研究变得格外重要。DAWN^［8］和DEFUSE-3研究^［6］通过应用CCM和PCM方案评估组织窗进而挑选合适的患者进行取栓治疗，证实了超时间窗取栓治疗的有效性和安全性。DEFUSE-3研究^［6］纳入发病后6~16 h的患者，而DAWN研究^［8］将治疗时间窗延长至24 h，尽管两项试验使用的影像评估方案并不相同［DAWN研究^［8］采用的是CCM方案（见前文），而DEFUSE-3研究^［6］采用的是PCM方案，即RAPID示梗死核心体积<70 ml，半暗带体积>15 ml，错配比>1.8］，但取栓试验组获得3个月功能独立预后的比例相近（49%比45%），均明显高于最佳药物治疗组，同时降低了90 d病死率，而症状性颅内出血发生率与最佳药物治疗组无明显差异。因此，2019版AHA/ASA指南^［34］提出如果卒中患者存在前循环大血管闭塞，距最后正常时间6~16 h且满足DAWN^［8］及DEFUSE-3研究^［6］入组标准的，推荐机械取栓治疗（Ⅰ类推荐，A级证据），而距最后正常时间16~24 h且满足DAWN研究^［8］的入组标准，机械取栓治疗有效（Ⅱa类推荐，B-R级证据）。2021年发表的一项荟萃分析AURORA研究^［48］纳入了包括DAWN^［8］和DEFUSE-3研究^［6］在内的6项取栓RCT研究中发病6 h以后行机械取栓治疗的AIS患者，研究结果表明机械取栓治疗组患者相较最佳药物治疗组患者而言90 d能够独立进行日常生活的比例更高（mRS评分 0~2分：45.9%比19.3%，P<0.000 1），而症状性颅内出血发生率和90 d病死率两组患者间没有显著差异。该研究进一步为发病后6~24 h内的前循环大血管闭塞AIS患者依据组织窗的存在行机械取栓治疗提供了高质量的证据支持。

2018年Desai等^［49］报道的一项美国3家卒中中心的观察性研究对21例发病后24 h至 6 d的符合DAWN研究^［8］影像入组标准的AIS患者进行取栓治疗，其有效性与安全性结果与DAWN研究^［8］试验组结果相仿，提示卒中发病24 h后取栓似乎仍然是安全和有效的。2020年韩国学者Kim等^［50］回顾性收集了150例发病时间在16 h至10 d的伴有大血管闭塞的卒中患者，在视觉评估侧支循环和灌注成像后其中24例患者接受了取栓治疗，在使用倾向性评分匹配方法消除混杂因素后，取栓组与未取栓组相比获得90 d功能独立预后的比例更高（OR=11.08，95%CI 1.88~108.60），但是取栓组术后发生PH-2型颅内血肿的比例明显增高（13% 比 3%），尽管差异没有统计学意义。这两项研究进一步拓宽了取栓治疗的时间窗，然而鉴于证据级别较低，能否推广仍有待后续的临床试验进行验证。

（二）后循环大血管闭塞AIS患者的机械取栓治疗

目前机械取栓治疗的有效性局限在颈内动脉、大脑中动脉M1和M2近端，而后循环大血管闭塞即椎-基底动脉闭塞机械取栓治疗是否有效尚缺乏足够证据。2020年以来发表的2项RCT研究BASICS^［51］和BEST^［52］分别纳入了发病后6 h和8 h以内的椎-基底动脉闭塞的卒中患者，尽管取栓治疗组的血管再通率均明显高于最佳药物治疗组，但两组间90 d预后均无显著差异。阴性结果的得出可能与试验年限长、使用一代取栓装置比例高、入组患者偏倚和跨组率高而提前终止试验等原因有关^{［51, 52］}。2021年国际卒中大会上Nogueira等^［53］报告的1项汇集了BASICS和BEST 2项试验结果的系统评价（VERITAS研究）对2项试验中NIHSS 评分 ≥ 10分的患者进行意向性治疗分析发现，取栓组较药物组90 d良好预后率显著增高（mRS评分0~3分，38.7% 比 26.5%，P=0.03），同时接受取栓治疗每8例患者就有1例获益，证实了后循环大血管闭塞取栓治疗的有效性。而且在真实世界中，中国1项多中心急性基底动脉闭塞（acute basilar artery occlusion，ABAO）血管内治疗的前瞻性注册研究BASILAR^［54］结果同样表明ABAO患者发病24 h内接受取栓治疗相较药物治疗90 d全因病死率降低，同时有更好的预后。目前中国有2项基底动脉闭塞机械取栓治疗的RCT研究正在进行当中，其中ATTENTION试验（NCT04751708）纳入了发病后12 h内的ABAO患者，BAOCHE试验（NCT02737189）更是纳入了发病后6~24 h的ABAO患者，希望试验结果可为ABAO患者取栓治疗提供强有力的证据支持和治疗福音。

（三）远端中等直径血管闭塞AIS患者的机械取栓治疗

相较近端大血管闭塞（颈内动脉、大脑中动脉M1、椎基底动脉）而言，远端中等直径血管闭塞（distal and medium vessel occlusion，DMVO）指更远端的直径在0.75~2.00 mm的血管闭塞，包括大脑前动脉、大脑中动脉M2~M4、大脑后动脉、小脑上动脉、小脑前下动脉和小脑后下动脉^［55］。DMVO引发的卒中约占全部卒中患者的25%~40%^{［56, 57］}，发病原因分为自发性血栓栓塞和取栓手术中近段血栓碎片逃逸至远端栓塞，这部分卒中患者临床症状的差异性较大，但通常表现为致残性。不同文献结果表明仅仅依靠静脉溶栓治疗血管成功再通的概率只有33%~50%^{［58, 59］}。相较于动脉近端闭塞，CTA和MRA由于血管解剖变异的干扰对动脉远端分支血管闭塞诊断的可靠性降低^［60］，而根据灌注成像显示的低灌区域可以定位分支血管，间接提示DMVO的存在。Becks等^［61］报道CTA联合CTP对于颅内动脉闭塞的诊断效能明显提高，原因主要是提升了动脉远端闭塞的识别率。近年来随着支架回收装置、抽吸技术的发展和多模影像诊断阳性率的提高，DMVO患者取栓治疗成为可能^{［62, 63］}，但其有效性和安全性尤其是在超时间窗AIS患者中的应用尚需要大型前瞻性注册研究或临床试验来证实。

（四）大血管闭塞伴大梗死核心AIS患者的机械取栓治疗

既往研究结果表明大血管闭塞AIS患者大体积的核心梗死与预后不良显著相关^{［64, 65］}，因此DAWN^［8］和DEFUSE-3研究^［6］排除了核心梗死体积大于50 ml和70 ml的患者。但是有越来越多的证据表明约有25%的大梗死核心患者通过取栓治疗仍然可以获得功能独立^{［66, 67, 68, 69］}。2021年Kerleroux等^［70］报道的1项荟萃分析纳入了10项研究共682例大梗死核心患者，其中332例患者接受机械取栓治疗，350例患者接受药物治疗，结果显示机械取栓治疗与最佳药物治疗相比可以显著降低不良预后（mRS评分 3~6分）的比例（74.4% 比93.8%，OR=0.19，99%CI 0.11~0.33）和90 d的病死率（28.1% 比34.1%，OR=0.60，99%CI 0.34~1.06），同时不会明显增加症状性颅内出血的发生率。无论是核心梗死体积大于50 ml还是70 ml，影像评估设备选择多模CT还是MRI，均不影响该结果。可喜的是目前有一些关于大核心梗死机械取栓治疗的RCT研究正在进行当中，如TESLA（NCT03805308）、TENSION（NCT03094715）和SELECT 2（NCT03876457）等（表1），相信不久的将来可以为大血管闭塞伴大核心梗死机械取栓治疗提供更加有力的证据。

四、超时间窗桥接治疗

基于多项前循环大血管闭塞机械取栓治疗RCT研究^{［71, 72, 73］}的结果，2019版AHA/ASA指南^［34］推荐发病4.5 h内同时适合静脉溶栓和机械取栓治疗的患者，应先给予静脉溶栓治疗后桥接机械取栓治疗（Ⅰ类推荐，A级证据）。近两年中国学者牵头实施的DIRECT-MT^［74］和DEVT^［75］RCT研究证实了时间窗内直接取栓的功能结局不劣于桥接取栓，该研究结论有望在接下来其他地区的研究中得到进一步证实。由于EXTEND及WAKE-UP等超时间窗静脉溶栓RCT研究均排除了拟行取栓治疗的患者，目前超时间窗或不明发病时间AIS患者适合机械取栓治疗前是否应该行静脉溶栓治疗还没有任何大型临床试验的证据证明其安全性和有效性。2020年德国1项小样本、单中心观察性研究^［76］发现AIS患者发病4.5~9.0 h行静脉溶栓后桥接取栓治疗与直接取栓相比并没有显著增加颅内出血的发生率，但该研究结论尚需要临床试验进一步验证。2021版ESO指南^［40］提到如果发病4.5~9.0 h的AIS患者直接到能够取栓的卒中中心，专家组就机械取栓治疗前是否应行静脉溶栓治疗并未达成一致意见，而如果患者直接到不能取栓的卒中中心，则9名专家组成员中有6名专家推荐机械取栓治疗前行静脉溶栓治疗。

五、结语及展望

我国卒中患者发病率、致残率及死亡率居高不下，同时AIS患者在超急性期接受静脉溶栓或机械取栓治疗的比例仍然很低。因此特别对于入院时已超过标准治疗时间窗的AIS患者，采取有效的再灌注治疗可以明显改善预后，而借助MRI或CT多模影像评估组织窗是决定其能否行再灌注治疗的重要依据。尽管3种影像评估方案已经在RCT研究中得到证实和应用，然而在临床应用中仍存在一定的局限性和可以改进的空间。首先，CTP对识别腔隙性梗死和后循环卒中的敏感度不高，MRI相比较而言是更好的选择，然而急诊MRI在大多数医院是无法完成的。其次，自动灌注后处理软件因为费用昂贵也没有得到完全普及，同时仍然存在不同软件评估结果不同致使同质化不足^［77］、可能高估白质的梗死核心^［78］、不同发病时间及梗死部位采用单一阈值判断梗死核心和低灌注区域过于武断等不足，有待进一步改进。目前有关超时间窗AIS患者能否不依赖灌注成像和后处理软件进行再灌注治疗仍存在一定争议，有相关文献指出临床症状-ASPECTS不匹配^［79］和CT低灌注-低密度不匹配^［80］的错配方案可以指导超时间窗AIS患者的再灌注治疗，但尚缺乏RCT研究等高质量证据的支持，其有效性和安全性仍有待验证。此外，随着多时相CTA在临床中的应用，基于多时相CTA不仅可以评估侧支循环，并且可通过SPIRAL（simple perfusion reconstruction algorithm）方法产生灌注图像^［81］，如果后续前瞻性研究能够进一步证实通过SPIRAL方法获得的灌注结果与CTP结果相当，多时相CTA相较CTA+CTP而言既可以缩短图像采集和患者辐射暴露时间，同时减少对比剂用量，这将能使合适的超时间窗AIS患者得到更快、更及时的再灌注治疗。

目前针对超时间窗AIS患者RCT研究的热点主要集中于替奈普酶的静脉溶栓治疗、基底动脉闭塞的机械取栓治疗和前循环大血管闭塞伴大梗死核心的机械取栓治疗，同时DMVO患者机械取栓治疗也是未来发展的方向。相信不久的将来随着日益完善的组织窗影像评估方案和这些RCT新研究结果的不断公布，会为更多超时间窗的AIS患者提供更新、更合理的临床治疗方法，使其从再灌注治疗中真正受益，降低致残率和致死率。

参考文献略