【综述】肌肉超声在肌萎缩侧索硬化中的应用

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文章来源：中华神经科杂志, 2022,55(9) : 1040-1044

作者：吴捷颖 徐迎胜 樊东升

摘要

肌萎缩侧索硬化为致死性神经系统变性病，可应用肌肉超声检测进行早期诊断，加强疾病管理，并与其他神经肌肉疾病鉴别。在肌萎缩侧索硬化患者中，肌肉超声可检测到肌肉萎缩、回声强度增高、肌束颤动等形态学改变，可评估呼吸、吞咽功能。高频超声对肌萎缩侧索硬化的诊断、监测、预后评估具有一定的临床价值。

近30年来，随着分辨率的提高和图像处理技术的改进，再加上无创性、依从性好、成本低的优势，超声已被逐步应用于神经肌肉疾病的诊断。而在肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）患者中，进行浅表结构的神经肌肉成像，可提供ALS的诊断证据^［1］。

肌肉组织超声成像可直观地检测肌肉的厚度、回声、结构和运动情况，可观察肌纤维不自主运动如肌束颤动（简称束颤，fasciculation）。有研究表明超声动态观察对于束颤的检出率高于临床观察和针极肌电图^［2］。我们通过PubMed数据库，以“muscle ultrasound”“muscle ultrasonography”“neuromuscular ultrasound”“fasciculation”“amyotrophic lateral sclerosis”“motor neuron disease”为关键词，检索1980—2021年发表的相关文献，进行分类概述及总结，旨在加强神经科及超声科医师对于ALS肌肉改变的认识，提供临床诊治、研究的新思路。

一、ALS肌肉超声的检测部位

肌肉超声是检测ALS肌肉受累的有效辅助手段。国外学者建议对临床考虑ALS的患者进行双侧肌肉超声筛查，主要包括：（球区）颏下肌/舌肌、咬肌、斜方肌、胸锁乳突肌；（颈区）三角肌、肱二头肌、桡侧腕屈肌、第一骨间背侧肌；（胸区）腹直肌；（腰骶区）股直肌、股外侧肌、胫骨前肌和腓肠肌内侧^［3］。此外，根据临床需要也可对膈肌进行探测评估。

二、肌肉超声对ALS束颤的研究

（一）束颤的定义及对ALS的诊断意义

束颤是由一个运动单位自发放电而引起的所支配肌纤维收缩，表现为临床肉眼可见的束颤、肌电图上的束颤电位和超声可探及的束颤^［4］。束颤是ALS失神经病变的典型特征之一，束颤电位已被纳入ALS的电生理诊断标准^［5］。

（二）与肌电图相比，超声检测束颤的优势

束颤的检测方法有肌电图和高频超声，有研究结果提示超声成像是检测束颤最灵敏的方法之一^［6, 7］。Misawa等^［2］和Johansson等^［8］的研究结果显示，超声可以在10%~30%的肌电图检查束颤阴性的神经肌肉病患者中检测到束颤；Regensburger等^［9］则发现，在33%的超声束颤阳性ALS患者中，肌电图并未检测到束颤电位。其原因是，当同心圆针由束颤中心向外移动7.75 mm时，束颤检出率即由98%下降到50%，且束颤电位波幅的大小与束颤中心距针芯的距离呈反比。与肌电图相比，超声无创，具有更大的探查深度和广度，可以更广泛地进行肌肉筛查^［10］，同时在敏感度方面可检测到5 μm的束颤^［11］，因此可以作为肌电图检测束颤的良好补充。Misawa等^［2］发现联合应用超声和电生理检查能将可能或确定级别的ALS的诊断率从48%（修订的El Ecorial标准）增加到79%（Awaji标准），主要原因是肌肉超声提高了束颤的检出率^［12］。

（三）超声与肌电图所检测到的束颤之差异

Bokuda等^［13］发现肌电图和超声检测出的束颤结果并不一致，仅是部分重叠，且超声未检出而肌电图检出者的束颤电位波幅较超声与肌电图均检出者小，提示波幅较小的束颤无法被超声所探及，超声探查束颤存在阈值效应；同时，当束颤相位增多时，超声束颤的检出率增高。该研究中使用肌电图的束颤检出率为54.0%，超声为50.2%，两者合并检出率为68.1%。表明在评估束颤的复杂性方面，电生理学检查具有一定的优势。

（四）超声适用于ALS的监测和随访

由于超声检查具有便携、无创等优点，适合用于ALS患者的监测和随访。Vazquez-Costa等^［14］发现ALS颈区束颤最为多见，以上肢起病患者为著，与之前的研究结果^［6，15］一致，而下肢起病的患者与束颤相关性不强，提示束颤的发生可能与不同区域运动神经元的兴奋性相关，具有一定的肢体和肌肉特异性。其他研究则证实束颤与体重指数下降、上运动神经元（upper motor neuron，UMN）受累、肌肉厚度和功能评分直接相关，提示UMN和下运动神经元（lower motor neuron，LMN）损伤均为束颤发生的独立因素，束颤的发生与皮质和LMN的过度兴奋有关^［4，15］。

Vazquez-Costa等^［14］的研究结果证实，束颤的检出与ALS功能评分量表（Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale Revised，ALS FRS-R）得分、体重指数呈反比，随着病情的进展其相关性逐渐减弱，并以此建立统计模型，表明束颤随着ALS患者早期的LMN变性而增加，在肌肉损伤达到轻至中度时束颤达到高峰，之后随着肌肉损伤加重而减少，呈非线性关系，这有利于临床对ALS患者束颤程度的解读。在疾病的预后分析上，较高频率的肱二头肌群束颤反映疾病更活跃、进展更迅速^［16］。

（五）束颤的观察时间

目前推荐观察束颤的时间为10~60 s。近期研究通过超声对ALS患者肌肉观察10 s和60 s，其束颤检出率分别为58%^［8］、68%^［6］，提示我们适当延长肌肉超声探查时间有助于提高检出率。

超声可应用于临床检测束颤，在ALS中以颈区多见，在肌肉轻中度损害时明显。随着相关研究证据的增多，应用超声检测束颤有望纳入ALS的诊断标准中。

三、超声对ALS肌肉形态学的研究

超声可识别ALS患者失神经病变导致的肌肉形态学变化，如肌肉厚度（muscle thickness）、回声强度（echointensity）等；应用回声变异（echovariation）和灰度共生矩阵（gray-level co-occurrence matrix，GLCM）纹理参数等^{［17, 18］}对肌肉组织结构特征进行分析，有助于ALS病变肌肉的早期识别和生存期评估，这为弥补ALS诊断、随访和预后判断的影像学标志物不足提供了可能。

（一）超声可提示ALS肌肉厚度改变

肌肉萎缩是ALS的主要表现，代偿性神经再支配可使肌萎缩变得不明显^［17］。Lee等^［19］对10例ALS患者进行超声随访后发现，肌肉厚度以平均-0.663 mm/月的速度下降，并且肌肉厚度与回声强度的变化呈反比，在肱二头肌最为明显；同时部分随访患者在肌力无明显改变时，已有肌肉厚度下降，提示肌肉厚度有助于早期评估。

在ALS中，部分患者会出现分裂手征象。Abraham等^［20］证实通过超声测量手部肌肉厚度的分裂手指数（split-hand index）可以鉴别ALS与正常对照，且与肌肉回声强度相比，具有更高的准确率。

对于肌肉厚度的检测方式，有研究者认为在肌肉收缩状态下测量更为可靠^［21］。这是因为ALS患者肌肉收缩依赖于UMN和LMN的完整性，当患者无法配合肌肉收缩时，可反映UMN和（或）LMN的功能障碍；而当肌肉处于松弛状态下时，受UMN功能障碍的影响较小，仅反映出LMN的完整性。

综上所述，应用超声动态监测肌肉厚度可作为评估疾病进展的指标之一，有利于ALS患者的随访和药物观察。

（二）超声视角下ALS的其他肌肉形态学改变

肌肉超声的回声强度、回声变异和GLCM参数变化可以显示肌肉结构的形态学改变。其中回声强度反映超声图像的亮度，是超声探头从不同声阻抗组织之间的界面反射出的超声成像；回声变异反映感兴趣区内的像素强度变异模式及范围，可以是均质性或不均质性的；而GLCM参数主要是评估相邻像素的强度之间的关系。目前，通过视觉分析检测神经肌肉疾病的敏感度约为70%，但定量肌肉超声分析的总体检出率可超过90%。

1.超声检测ALS的回声强度变化：Martinez-Paya等^［22］发现随着ALS疾病的进展，肌肉回声强度增加，这是由于结缔纤维和脂肪组织取代失神经支配的肌肉纤维，且早于临床症状出现^{［12，17］}。肌肉脂肪、纤维样变在失神经时出现，推测回声强度比肌肉厚度的超声表现更明显，可作为衡量肌肉病理改变的标准；由于回声强度在肌肉失神经支配早期即可出现不可逆性的改变，因此回声强度指标也可用来预测生存期^［23］。Rajabkhah等^［24］发现ALS患者超声检查的中回声强度变化与其运动单位计数指数（motor unit number index）具有显著相关性，有利于临床评估。

Seok等^［25］通过应用分裂手回声强度指数，发现ALS组分裂手回声强度指数明显高于其他神经肌肉疾病组和正常对照组，具有高达76%的诊断准确率，提示超声指数的变化较电生理更显著，这突出了肌肉超声在分裂手研究中的作用。

2.超声检测ALS的回声变异：肌肉纹理参数不依赖于亮度的变化，在ALS中具有特征性。研究者发现，ALS患者肌肉的回声变异水平明显低于健康对照组，与医学研究理事会评分、功能残疾评分具有明显的相关性^［17］。在单因素分析中，回声变异被认为是比肌肉厚度和回声强度更可靠的标记，其在ALS患者中的前臂屈肌和股四头肌中的改变尤为明显^［18］。由于回声变异在操作中具有一定的可重复性，因此回声变异可作为ALS监测病情进展的标志物^［17］。

3.超声检测ALS的GLCM：研究者发现，ALS受累肌肉的粒度（granularity）、对比度等与对照组相比，在病程早期逐渐降低，随后再逐渐增加，这与ALS患者的肌肉存在失神经后水肿和脂肪、结缔组织替代增生的不同阶段相关，提示组织成分的不同分布影响肌肉质地，得以解释不同病种、不同肌群中回声变异、粒度、对比度变化的多样性，表明GLCM可更早地识别病变肌肉，以在前臂屈肌和股四头肌中较为明显；此外，通过将GLCM、回声变异和肌肉厚度相结合，发现ALS患者与正常对照组相比，其曲线下面积在任一肌肉组均大于90%，具有更高的特异度、敏感度，可有效提高ALS的诊断准确率，有利于早期识别亚临床病变情况^［22］。

三、超声对ALS肌肉形态学的研究

超声可识别ALS患者失神经病变导致的肌肉形态学变化，如肌肉厚度（muscle thickness）、回声强度（echointensity）等；应用回声变异（echovariation）和灰度共生矩阵（gray-level co-occurrence matrix，GLCM）纹理参数等^{［17, 18］}对肌肉组织结构特征进行分析，有助于ALS病变肌肉的早期识别和生存期评估，这为弥补ALS诊断、随访和预后判断的影像学标志物不足提供了可能。

（一）超声可提示ALS肌肉厚度改变

肌肉萎缩是ALS的主要表现，代偿性神经再支配可使肌萎缩变得不明显^［17］。Lee等^［19］对10例ALS患者进行超声随访后发现，肌肉厚度以平均-0.663 mm/月的速度下降，并且肌肉厚度与回声强度的变化呈反比，在肱二头肌最为明显；同时部分随访患者在肌力无明显改变时，已有肌肉厚度下降，提示肌肉厚度有助于早期评估。

在ALS中，部分患者会出现分裂手征象。Abraham等^［20］证实通过超声测量手部肌肉厚度的分裂手指数（split-hand index）可以鉴别ALS与正常对照，且与肌肉回声强度相比，具有更高的准确率。

对于肌肉厚度的检测方式，有研究者认为在肌肉收缩状态下测量更为可靠^［21］。这是因为ALS患者肌肉收缩依赖于UMN和LMN的完整性，当患者无法配合肌肉收缩时，可反映UMN和（或）LMN的功能障碍；而当肌肉处于松弛状态下时，受UMN功能障碍的影响较小，仅反映出LMN的完整性。

综上所述，应用超声动态监测肌肉厚度可作为评估疾病进展的指标之一，有利于ALS患者的随访和药物观察。

（二）超声视角下ALS的其他肌肉形态学改变

肌肉超声的回声强度、回声变异和GLCM参数变化可以显示肌肉结构的形态学改变。其中回声强度反映超声图像的亮度，是超声探头从不同声阻抗组织之间的界面反射出的超声成像；回声变异反映感兴趣区内的像素强度变异模式及范围，可以是均质性或不均质性的；而GLCM参数主要是评估相邻像素的强度之间的关系。目前，通过视觉分析检测神经肌肉疾病的敏感度约为70%，但定量肌肉超声分析的总体检出率可超过90%。

1.超声检测ALS的回声强度变化：Martinez-Paya等^［22］发现随着ALS疾病的进展，肌肉回声强度增加，这是由于结缔纤维和脂肪组织取代失神经支配的肌肉纤维，且早于临床症状出现^{［12，17］}。肌肉脂肪、纤维样变在失神经时出现，推测回声强度比肌肉厚度的超声表现更明显，可作为衡量肌肉病理改变的标准；由于回声强度在肌肉失神经支配早期即可出现不可逆性的改变，因此回声强度指标也可用来预测生存期^［23］。Rajabkhah等^［24］发现ALS患者超声检查的中回声强度变化与其运动单位计数指数（motor unit number index）具有显著相关性，有利于临床评估。

Seok等^［25］通过应用分裂手回声强度指数，发现ALS组分裂手回声强度指数明显高于其他神经肌肉疾病组和正常对照组，具有高达76%的诊断准确率，提示超声指数的变化较电生理更显著，这突出了肌肉超声在分裂手研究中的作用。

2.超声检测ALS的回声变异：肌肉纹理参数不依赖于亮度的变化，在ALS中具有特征性。研究者发现，ALS患者肌肉的回声变异水平明显低于健康对照组，与医学研究理事会评分、功能残疾评分具有明显的相关性^［17］。在单因素分析中，回声变异被认为是比肌肉厚度和回声强度更可靠的标记，其在ALS患者中的前臂屈肌和股四头肌中的改变尤为明显^［18］。由于回声变异在操作中具有一定的可重复性，因此回声变异可作为ALS监测病情进展的标志物^［17］。

3.超声检测ALS的GLCM：研究者发现，ALS受累肌肉的粒度（granularity）、对比度等与对照组相比，在病程早期逐渐降低，随后再逐渐增加，这与ALS患者的肌肉存在失神经后水肿和脂肪、结缔组织替代增生的不同阶段相关，提示组织成分的不同分布影响肌肉质地，得以解释不同病种、不同肌群中回声变异、粒度、对比度变化的多样性，表明GLCM可更早地识别病变肌肉，以在前臂屈肌和股四头肌中较为明显；此外，通过将GLCM、回声变异和肌肉厚度相结合，发现ALS患者与正常对照组相比，其曲线下面积在任一肌肉组均大于90%，具有更高的特异度、敏感度，可有效提高ALS的诊断准确率，有利于早期识别亚临床病变情况^［22］。

四、超声对ALS膈肌病变的监测及功能评估

呼吸衰竭是ALS最常见的死亡原因，应用膈肌超声检测膈肌厚度变化是评估呼吸功能的一项新技术。

Pinto等^［26］发现膈肌厚度与膈神经复合肌肉动作电位（compound muscle action potential）波幅具有相关性，其相关性大小取决于具有功能性运动单位的数量。目前主要是通过不同情况下的膈肌厚度比评估膈肌功能。

Hiwatani等^［27］发现膈肌增厚比（thickening ratio，TR；膈肌呼气末的最小厚度/最大吸气的最大厚度）与用力肺活量（forced vital capacity，FCV）%呈高度正相关，且与动脉血二氧化碳分压呈负相关，提示TR可作为评价通气功能的指标，用于识别早期膈肌功能障碍。Fantini等^［28］则通过ΔTmax（潮气量吸气末膈肌厚度/肺总量吸气末膈肌厚度）反映膈肌的收缩储备功能，同样可用于早期膈肌功能障碍的评估，当ΔTmax为0.75时，预测FVC值低于预测值50%的敏感度为75%，特异度为85%。多项研究发现ALS患者的膈肌增厚分数［（呼气末厚度-吸气末厚度）/呼气末厚度×100%］均低于20%，认为低膈肌增厚分数与膈肌功能障碍具有一定的相关性^{［29, 30, 31］}。这对于评估呼吸肌受累程度、疾病进展及无创正压通气、机械呼吸支持非常重要。

五、超声评估ALS吞咽功能

ALS患者常存在吞咽困难，因此吞咽功能评估对误吸风险、鼻饲、监测疾病进展和确定预后具有重要意义。Tamburrini等^［32］利用超声实时监测、高分辨率的优点，将视频超声（video ultrasonography）应用于ALS患者吞咽功能的评估，证实了视频超声可以对吞咽的口期进行形态学观察和动态评估；且视频超声在评估ALS患者早期吞咽困难的异常方面比X线动态吞钡透视（videofluoroscopy）更敏感，在静止期的评估主要基于舌肌萎缩、食团位置以及将食团保留在口腔的能力，其中食团在口腔的位置变化可作为ALS患者吞咽功能障碍的一个标志，为经皮胃造瘘提供证据。另一方面，Noto等^［33］通过应用M型超声观察ALS患者的舌肌复合体厚度改变情况，记录静息期（吞咽前）的厚度，以及活动期（吞咽过程中）最大的厚度，通过厚度、厚度比对ALS患者进行评估，发现吞咽时的厚度比和最大厚度与球部UMN受累的严重程度呈负相关，这意味着球部肌肉动态超声能够评估ALS患者的UMN功能障碍。

Nakamori等^［34］关注舌肌厚度的超声测量，发现ALS患者的舌肌厚度比对照组显著降低，与患者的体重指数和亚型相关，且在球部起病的患者中舌肌变薄更明显；舌肌厚度减少与吞咽口期的动态损害有关，表明舌肌厚度可以作为球部吞咽肌功能障碍的替代标志物。由于吞咽功能障碍将导致能量摄入不足，加速运动神经元的丢失，提示舌肌厚度可以作为预测生存期的替代标志物，有助于预后评估^［35］。McIlduf团队应用经口舌肌超声探查舌肌的回声强度，发现ALS的舌肌回声强度较正常对照组高，并与ALS FRS-R中球区评分呈负相关，提出舌肌回声强度可作为评估ALS球区功能障碍的一种新的生物标志物^［36］。

舌部肌肉超声在评估ALS患者吞咽困难和球区功能障碍方面提供一个新的视角。

六、肌肉超声应用于ALS的鉴别诊断

有研究者采用超声束颤评分（fasciculation ultrasound score，FUS）将ALS与类ALS疾病鉴别，其FUS区别于束颤的次数、束颤肌肉数量的评分模式，主要关注束颤的连续性及分布，进行半定量的评分（分值范围为0~9分），当FUS≥2分时有助于将ALS从类ALS中区分开^［37］。

七、总结及展望

肌肉超声可观察ALS的束颤、肌肉萎缩。超声分析技术如回声变异、GLCM对ALS的LMN病变病理生理机制具有进一步的理解，有助于判断疾病预后及分层评估。对于ALS的功能评估，膈肌、舌肌超声可指导呼吸、营养支持。综上，肌肉超声可用于ALS的筛查、诊断和随访。超声有望作为ALS疾病诊断、进展监测和预后判断的超声影像学标志物，应加强肌肉超声在ALS疾病中的应用。

参考文献略