【标准•方案•指南】儿童智力障碍或全面发育迟缓病因诊断策略专家共识
本文刊于：中华儿科杂志, 2018,56(11) : 806-810
作者：中华医学会儿科学分会神经学组 中国医师协会神经内科分会儿童神经疾病专业委员会
智力障碍或全面发育迟缓是一大类具有高度临床和遗传异质性的神经发育障碍性疾病，常共患孤独症谱系障碍、注意缺陷多动障碍等多种精神行为障碍。智力障碍或全面发育迟缓是全球儿童主要致残原因之一[1]，其病因复杂，涉及遗传和环境等多种因素，临床表现复杂多样，异质性强，国内对其病因诊断流程还存在较多问题，缺乏规范。为此，中华医学会儿科学分会神经学组及中国医师协会神经内科分会儿童神经疾病专业委员会成立专家组，讨论并提出儿童智力障碍或全面发育迟缓的病因诊断策略中国专家共识，以期规范智力障碍或全面发育迟缓患儿的诊断流程，以利于早期明确病因、早期干预，避免重复过度检查，提供更准确的预后评估及遗传咨询。
一、智力障碍的命名据世界卫生组织数据显示，在东亚及南亚地区，用来表示智力障碍的术语和概念有：智力落后（mental retardation, MR）和智力缺陷（mental deficiency, MD）等[2]。2010年10月5日，美国联邦法律（公共法111-256，Rosa法）以"智力障碍"代替众多现行联邦法律中所使用的"智力落后"[3]。此后，智力障碍科学研究国际协会（IASSID）、美国智力与发育障碍协会（AAIDD)、美国精神病协会（APA）等组织发表相关研究均支持采用"智力障碍"这一新术语。目前国内经常使用的诊断名词"智力低下"，由于存在明显的歧视性意味，建议停止使用，应统一采用"智力障碍"作为中文诊断名词。
2013年，APA修订的第5版诊断和统计学手册（DSM-5）将智力障碍定义为：发育阶段出现的障碍，包括智力和适应功能缺陷，表现在概念、社交和实用的领域中[4]。这是目前国内外被广泛认可的定义，诊断需符合全部3个标准：（1）缺陷在发育阶段发生。（2）总体智能缺陷：包括推理、解决问题、计划、抽象思维、判断、学业和经验学习等，由临床评估及个体化、标准化的智力测试确认。智能缺陷通常对应智商（intelligence quotient, IQ）低于平均值2个标准差，国内目前已有用于智商评定及筛查的标准化测试量表。（3）适应功能缺陷：是指适应功能未能达到保持个人的独立性和完成社会责任所需的发育水平和社会文化标准，并需要持续的支持。在没有持续支持的情况下，适应缺陷导致患儿一个或多个日常生活功能受限，如交流、社会参与和独立生活，且发生在多个环境中，如家庭、学校、工作和社区。标准化测试得分低于平均值2个标准差时，则定义存在适应功能损害。
DSM-5定义与之前标准的最大不同是不再把智力障碍视为个体内在、固有的特质，而是把智力障碍视为个体的一种动态变化的功能状态，是个体与环境相互作用的结果。虽然标准化的智商测试为儿童智力障碍诊断提供了有力参考，但不再单独用于智力障碍受损严重程度分类，而是通过适应功能的损伤程度来分度。当标准化测评因为伴随感觉或躯体障碍，如失明或学语前听力丧失，特定运动障碍或存在严重行为问题，或同时出现精神障碍，其智力缺陷程度的评估存在困难或不能进行时，可诊断为非特定智力障碍，此诊断专用于≥5岁的个体，只应在特殊情况下使用且需要间隔一段时间后再评估[4]。
智力障碍这个术语通常应用于≥5岁的儿童。全面发育迟缓专用于小于5岁，在≥2个能区（大运动或精细运动、语言、认知、社交和社会适应能力等）没有达到预期的发育标志，且无法接受系统性智力功能评估，包括年龄太小而无法参与标准化测试的儿童。此类别同样需要一段时间后再评估，并非所有的全面发育迟缓儿童随着成长还会符合智力障碍的诊断标准。因为智力测试和适应行为测试在这个年龄组的准确性、可靠性和可重复性较低，尤其是婴幼儿。早期评估对尽早发现儿童是否存在需要早期干预的缺陷虽很有价值，但并不能准确预测未来的智力。一些轻度发育迟缓的儿童通过适当的支持性措施，5岁之前可能进步至正常功能范围而不再符合智力障碍的诊断标准。
智力障碍在全世界人群中的患病率约为1%，严重智力障碍的患病率约为0.6%[4]。智力障碍在美国患病率为1.2%[5]，在欧洲的患病率小于1.0%，其中严重智力障碍患病率为0.3%~0.4%[6]，在亚洲患病率最高的是中国香港地区，为1.0%~1.4%[7]。据我国1987年和2006年的两次全国残疾人抽样调查的数据，智力障碍患病率为0.43%~0.96%[8]。在年龄<5岁的儿童中，全面发育迟缓的患病率不详。值得注意的是，并非所有全面发育迟缓患儿日后均会发展为智力障碍。
1．非遗传性因素：
非遗传性因素对轻度智力障碍或全面发育迟缓影响很大[9]。产前常见的因素包括先天性感染、接触致畸物或环境毒物（如药物、酒精、铅、汞、辐射、化学致畸物）；产时因素包括早产、低出生体重、产伤、窒息、缺氧、颅内出血等；产后因素有中枢神经系统感染、低血糖、脑外伤、惊厥后脑损伤、佝偻病、甲状腺功能低下、碘缺乏、营养不良、脑血管疾病、核黄疸、听力障碍、肿瘤以及社会文化经济心理因素等。
2．遗传性因素：
遗传性因素估计占不明原因智力障碍的50%[10]，在中重度智力障碍患者中尤为突出，比例达2/3甚至更高[11]。遗传性因素包括染色体数目和结构异常、单基因病、线粒体病、多基因和（或）表观遗传异常等。据统计，染色体数目和结构异常占整个遗传因素的25%~30%。通过常规的染色体核型分析可为5%~10%的患者找到遗传学病因[12,13]。随着荧光原位杂交、多重连接探针扩增技术等细胞分子遗传学技术被应用于染色体亚端粒区异常的检测，诊断率约5%[14]。染色体微阵列芯片分析（CMA）是目前检测全基因组拷贝数变异（CNVs）的经典方法。国内外数据报告，10%~19%智力障碍或全面发育迟缓患者可通过CMA找到病因[15,16,17]。因此，自2010年起，CMA和脆性X综合征检测已经被推荐作为寻找或排除潜在不明原因智力障碍遗传性病因的一线诊断手段[18,19]。
截至2016年4月，通过对在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM）及美国国立生物技术信息中心（NCBI）中"智力障碍"等相关词汇的搜索，共确立了同智力障碍或全面发育迟缓相关的818个编码致病基因[20,21]。其中，常染色体显性遗传占智力障碍或全面发育迟缓比例为13%~39% [19]，新生突变是导致重度智力障碍或全面发育迟缓的重要病因[22]。常染色体隐性遗传占智力障碍或全面发育迟缓比例为10%~20%[23]，在近亲婚配的家庭中比例增加。另外，先天性代谢缺陷疾病多为常染色体隐性遗传的单基因病，占智力障碍或全面发育迟缓病因的1%~5%[24]。X连锁智力障碍占男性智力障碍患儿的10%~12%。脆性X综合征是最常见的X连锁智力障碍类型，以男性发病为主，而MECP2基因是另一个常见的X连锁智力障碍基因，其突变导致Rett综合征，以女性发病为主[25]。
遗传性因素导致的智力障碍可进一步分类为综合征型智力障碍和非综合征型智力障碍。综合征型智力障碍是指除智力障碍还存在特定临床表型或已知共患病的儿童，如唐氏综合征，Rett综合征等。随着遗传学研究的深入和对临床表型认识的提高，越来越多综合征型智力障碍被发现[26]。
智力障碍或全面发育迟缓的病因复杂，临床上具有高度异质性。结合我国的医疗现状，提出智力障碍或全面发育迟缓病因诊断流程建议（图1）。
a常见的特殊综合征包括Rett综合征、Klinefelter综合征、Prader-Willi综合征、DiGeorge综合征、Angelman综合征、Sotos综合征等，建议对于原因不明的智力障碍或全面发育迟缓患儿行脆性X综合征相关检测；b基础代谢筛查包括：血尿常规（含尿酮体）、肝肾功能、心肌酶谱、电解质、血脂、血糖、乳酸、血氨、血气分析、同型半胱氨酸、铜蓝蛋白、甲状腺功能、血串联质谱分析、尿有机酸分析等；c特定的代谢病检测：骨髓细胞学检查、极长链脂肪酸分析、眼底检查、视听诱发电位、酶学检测、成纤维细胞培养、尿肌酸或肌醇、线粒体基因等；d如若完善相关病因学检查未能确诊，则继续下一步寻找病因
图1 智力障碍或全面发育迟缓病因筛查流程图
（一）确认诊断
根据APA修订的DSM-5定义，利用适合年龄的量表结合临床评估并确认智力障碍或全面发育迟缓的诊断。
（二）排查各种非遗传性病因
在考虑任何实验室检查之前，应首先进行详细的病史采集和全面的体格检查，经验丰富的医生可以在这一步为17.2%~34.2%的患儿明确病因，为62%~79%的患儿找到诊断线索[27]。详细的病史包括：（1）首先要排查环境因素影响：有无早产、低出生体重、产伤、窒息、外伤、严重中枢神经系统感染、卒中、中毒等继发性病因；母亲妊娠期的营养状态、应激性事件，有无吸毒、保胎、致畸物暴露病史；患儿所处的社会环境、营养状态；（2）起病年龄和病程，反复确认是静止性病程还是进展性病程，对判断先天性和获得性病因有重要提示作用；（3）新生儿筛查病史、既往诊治过程、接受过的各种检查；（4）听力筛查：听觉诱发电位、声阻抗等，特别是语言发育落后的患儿建议常规筛查。
（三）确定是否有提示脑结构异常或者髓鞘发育异常的情况
进行头颅磁共振成像（MRI）检查的指征包括：严重学习困难、抽搐、进展性或退行性神经系统症状、巨颅或小头畸形、局灶性或不对称神经系统症状体征、中重度运动发育落后、痉挛性步态、共济失调、运动障碍等。普通智力障碍或全面发育迟缓患儿建议行头颅MRI平扫和MRI液体衰减反转恢复序列（FLAIR）；考虑遗传代谢病者酌情加做磁共振波谱（MRS）。
（四）排查各种遗传性及代谢性病因
如果常规病史询问和体格检查不能明确病因，头颅影像学检查未见结构异常或所见异常不能解释临床症状，建议在有资质的机构再次采集完整病史、绘制三代（或以上）家系图，进行遗传学检查和评估分析。
1．步骤一：
确定患儿是否存在特定的病因和特定的综合征，根据患儿病史、临床特点提示是否有唐氏综合征、18-三体综合征等，如果母亲有不明原因死胎、反复流产史、染色体重组的异常家族史，建议进行染色体核型分析。如果临床表现提示Prader-Willi综合征、Rett综合征等，根据具体情况可选择相应检查手段，明确诊断后提供遗传咨询。
2．步骤二：
是否存在遗传代谢性疾病：如苯丙酮尿症、线粒体病等。临床要注意询问患儿是否已接受新生儿筛查。虽然代谢性病因比例不高，但临床表型异质性强，容易漏诊误诊，而50%~69%可以获得特异性治疗，早期干预可以显著改善预后[28]。因此，结合我国实际情况，推荐智力障碍或全面发育迟缓患儿进行基础的代谢病筛查：血尿常规（含尿酮体）、肝肾功能、心肌酶谱、电解质、血糖、血脂、乳酸、血氨、血气分析、同型半胱氨酸、铜蓝蛋白、甲状腺功能、血串联质谱分析、尿有机酸分析等。以上检测项目的阳性率与检查时的疾病活动程度及患儿自身代谢状态密切相关，应注意必要时复查。如有代谢病阳性家族史；家族中有类似情况或不明原因死胎；多器官功能障碍；发育不良、异食症、特殊气味、听力障碍、肝大；发育倒退等高度提示遗传代谢性疾病的，可转诊到有条件的儿童遗传代谢病专科进行评估及检测。对于高度考虑可治疗的代谢性疾病导致的智力障碍或全面发育迟缓时，可以在留取检测标本后给予经验治疗。
3．步骤三：
对仍不能明确病因的智力障碍或全面发育迟缓患儿，推荐CMA和脆性X综合征检测作为一线检查。目前常用的CMA平台为比较基因组杂交芯片（array-CGH）和单核苷酸多态性基因芯片（SNP-array）。CMA不能检测平衡易位，荧光原位杂交技术（FISH）、多重连接探针扩增（MLPA）、定量PCR（qPCR）、低深度全基因组测序（CNV-Seq)、断裂点分析均可以作为必要的辅助检测手段。因为脆性X综合征的患者在低年龄阶段常表现为非特征性全面发育迟缓，建议将脆性X综合征检查作为所有中到重度不明原因的智力障碍或全面发育迟缓患儿，特别是男性患儿的一线检查。尚无单一技术可以全面检测脆性X综合征，PCR仅对正常或较低重复数（一般不超过120次重复）的前突变敏感，重复次数更多的前突变和全突变需Southern基因组印迹来检测。部分患儿可能存在嵌合的情况，影响对脆性X综合征相关疾病再发风险的评估，推荐同时使用PCR和Southern基因组印迹两种技术，即使通过PCR已经检测到前突变。
4．步骤四：
经过以上遗传学评估仍然没有明确诊断，则再次对患儿的临床及实验室检查结果进行评估。在这一阶段，应考虑单基因缺陷导致的智力障碍或全面发育迟缓，推荐使用基于二代测序的相关方法进行检测，如基因包、全外显子测序（家系）、全基因组测序等相关检查。
（五）重新分析数据、再评估及随访
由于技术限制、患儿选择偏倚、对疾病的认识不全等因素，仍有部分的智力障碍或全面发育迟缓患儿经现有的诊疗手段无法明确病因[29]，应尽可能保存组织和（或）血液标本，待有条件时重新分析数据及进一步病因分析。
（六）评估共患病
各步骤中均需要评估患儿是否存在癫痫、偏头痛、运动障碍、孤独症谱系障碍、注意缺陷多动障碍、抑郁、焦虑、强迫症以及自残行为等共患病。
由于国内缺乏多中心、大样本的相关研究证据，本共识采用的数据多为国外研究报道，因此存在一定的局限性，有待我们进一步深入研究，制定更加符合中国国情的专家共识或指南。
（彭镜 尹飞 姜玉武 秦炯 执笔）
参与本共识审定的专家（以单位和姓氏拼音为序）：安徽医科大学第一附属医院（唐久来、吴德）；澳门仁伯爵综合医院（蔡翔）；北京大学第一医院（韩颖、姜玉武、林庆、杨志仙）；北京大学人民医院（符娜、秦炯）；重庆医科大学附属儿童医院（蔡方成、洪思琦、蒋莉）；复旦大学附属儿科医院（孙道开、王艺、郁莉斐、周水珍）；福建医科大学附属协和医院（陈燕惠、胡君）；广西医科大学一附院（韩蕴丽）；广州市妇女儿童医疗中心（麦坚凝、杨思达）；哈尔滨市儿童医院（王春雨、王葳）；海南省人民医院（阙利双）；杭州市儿童医院（李光乾）；河北省儿童医院（施荣富）；河北省沧州市人民医院（王荣）；河南省人民医院（高丽）；华中科技大学同济医学院附属同济医院（刘艳）；华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院（刘智胜、孙丹）；吉林大学一附院（梁东、梁建民）；江西省儿童医院（钟建民）；解放军总医院（杨光、邹丽萍）；兰州大学第二医院（陈永前）；内蒙古医科大学附属医院（杨光路）；宁夏医科大学总医院（卞广波）；青海省妇幼保健院（王守磊）；山东大学齐鲁医院（李保敏、孙若鹏）；山西省儿童医院（韩虹）；上海儿童医学中心（王纪文、王治平）；上海交通大学医学院附属新华医院（李玲）；深圳市儿童医院（廖建湘）；首都儿科研究所附属儿童医院（陈倩、王立文、杨健）；首都医科大学附属北京儿童医院（方方）；四川大学华西二院（罗蓉）；苏州大学附属儿童医院（李岩）；天津市儿童医院（张玉琴）；乌鲁木齐市儿童医院（陈曦）；西安交通大学医学院第二附属医院（黄绍平、杨琳）；西藏自治区人民医院（赵蓉）；新疆维吾尔自治区人民医院（孙岩）；新乡医学院（郭学鹏）；新乡医学院三附院（王家勤）；云南省第一人民医院（汤春辉）；浙江大学附属儿童医院（高峰）；中国医科大学附属盛京医院（王华、张俊梅）；中南大学湘雅医院（彭镜、尹飞）；遵义医学院附院（束晓梅）
参考文献（略）
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