【标准·方案·指南】不明原因儿童严重急性肝炎诊断和治疗专家建议
本文刊于：中华儿科杂志, 2022,60：网络预发表
DOI：10.3760/cma.j.cn112140-20220510-00435
作者：陈韬 马科 舒赛男 陈瑜 王晓晶 陈广 刘铜林 陈知水 方峰 罗小平 宁琴
单位：国家重大公共卫生事件医学中心 华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科，国家重大公共卫生事件医学中心 华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科，国家重大公共卫生事件医学中心华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所
通信作者：罗小平，Email：xpluo@tjh.tjmu.edu.cn；宁琴，Email：qning@vip.sina.com
封面图：气候灾难吞噬城市 作者： 李奕静 女，11岁 云南省昆明高新一小（科医路校区）
摘要
近期不明原因儿童严重急性肝炎在全球呈现短时间内集中出现趋势。尽管我国暂无相关病例报告，但国内相关领域专家学者呼吁高度关注其发展态势。国家重大公共卫生事件医学中心组织同济医院感染科和儿科临床专家、临床病毒学和免疫学专家、儿童重症医学专家、器官移植和公共卫生及流行病学专家，编制了“不明原因儿童严重急性肝炎诊断和治疗专家建议”。旨在提高临床医生应对不明原因儿童严重急性肝炎的防控、病因诊断和临床救治能力。
2022年3月31日，英国报道了5例不明原因儿童急性肝炎病例，后续全球报告病例逐渐增多并涉及20个国家和地区。截至 2022年5月10日，全球29个国家和地区报告了450例不明原因的急性肝炎病例，死亡11例，接受肝移植35例。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）已于2022年4月23日发布了针对不明原因儿童急性严重肝炎的诊断建议，但是对其具体诊断和治疗方案尚无明确推荐意见。尽管我国尚无相关病例报告，国内相关领域专家学者呼吁高度关注其发展态势，国家卫生健康委员会亦对公众关心的相关问题予以回应。鉴于我国尚无儿童严重急性肝炎或儿童肝衰竭的专家共识，根据已有的相关临床和实验室数据及新近国际儿童急性肝衰竭的处置流程或指南，国家重大公共卫生事件医学中心组织同济医院感染科和儿科临床专家、临床病毒学和免疫学专家、儿童重症医学专家、器官移植和公共卫生及流行病学专家，编制了“不明原因儿童严重急性肝炎诊断和治疗专家建议”，供临床一线防控及临床诊治决策参考。
一、流行病特征
450例不明原因的急性肝炎病例已波及全球29个国家和地区，其中英国163例、美国109例、欧盟地区各国约105例、亚洲如日本、韩国、新加坡等国及其他国家或地区约72例。流行病学调查发现，本次发病患儿既往健康，年龄为1月龄至16岁。病例呈散发，来自不同国家或同一国家的不同地区，大部分患儿之间缺乏流行病学关联，且未发现与疫情发生地相关的旅行史。部分患儿发病时间较集中，如英国最早通报的13例病例主要集中在2022年3月。据英国、爱尔兰、西班牙和美国报告，绝大部分患儿无新型冠状病毒（简称新冠病毒）疫苗接种史，可初步排除发病与新冠病毒疫苗接种的关联。
二、病因特征
引起急性病毒性肝炎的常见病毒（甲、乙、丙、丁和戊型肝炎病毒）在患儿中均未被检测到。截至4月23日报道的169例患儿中，至少有74例在血液或粪便中检测到腺病毒核酸，在有分子检测信息的病例中，18例被确定为41型。在20例接受检测的病例中发现了新冠病毒。此外，还检测到19例患儿同时感染了新冠病毒和腺病毒。尽管如此，因病毒滴度低，且未在肝组织中检测到腺病毒，因此也有专家持否定观点。血液炎症标志物、C反应蛋白以及白细胞计数升高少见；小部分患儿进行了细菌学检查，但未见异常。
目前考虑不明原因儿童严重急性肝炎的可能原因：（1）某些辅助因素诱导普通人腺病毒或其他病毒的组织嗜性和致病性改变，致其感染后患儿肝脏发生严重的炎症或免疫病理反应。可能的辅助因素包括：①在新型冠状病毒肺炎流行期间严格的防护措施使得患儿对人腺病毒等暴露显著减少，从而易感性增加；②既往感染新冠病毒或其他病毒；③与新冠病毒或其他病毒的混合感染；④毒素、药物或环境暴露。（2）可能存在尚未鉴定的新型嗜肝病毒。（3）可单独或与其他病原体共同感染的一种新病原体。（4）伴或不伴有前述辅助因素的一种新的变异型人腺病毒。（5）感染一种新冠病毒的新型变异株。（6）药物、毒素或环境暴露等因素。（7）其他。以上1种或多重因素导致的免疫性肝损伤。有研究提示接种新冠病毒mRNA疫苗可引发以T细胞为主的自身免疫性肝炎等。但目前不支持与新冠病毒疫苗不良反应相关的假设，因为绝大多数患儿未接种新冠病毒疫苗。
三、临床表现
患儿转氨酶显著升高，丙氨酸转氨酶（alanine transaminase，ALT）或天冬氨酸转氨酶（aspartate transaminase，AST）>500 U/L，常伴黄疸，可有肝大。大部分患儿有消化道症状，包括在出现严重肝炎之前发生呕吐、腹痛和腹泻。部分病例有发热或有呼吸道症状。不明原因严重急性肝炎对患儿肝脏破坏力大，截至5月10日报告的450例患儿中死亡11例，35例（7.8%）接受了肝移植。
四、实验室检查和辅助诊断
已报道的大部分患儿年龄<4岁，为避免过量采血，需合理安排检查的优先次序。仔细结合临床表现、常规实验室检查和辅助诊断技术、根据临床救治流程需要尽快进行高优先级别的检查。实验室检查可分为以下4类。
1. 评估肝脏损伤程度以指导肝移植决策的检查：测定血清ALT、AST、总胆红素和直接胆红素、白蛋白、碱性磷酸酶、谷氨酰转移酶、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、凝血酶原活动度（prothrombin activity，PTA）、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）和血氨。
2.评估相关脏器功能及并发症的检查：检测全血细胞计数和分类计数，如血细胞明显减少，需行骨髓相关检查；检测血电解质、血糖、尿素氮和肌酐；检测心肌酶谱、炎症指标包括C反应蛋白、降钙素原、铁蛋白及白细胞介素6等细胞因子和凝血纤溶系统等。
3.腹部多普勒超声：以评估肝脏轮廓与大小，鉴别肝脏血管异常，并确定肝脏和血管解剖结构以便为肝移植做准备。
4.病原学和病因检查：根据不同年龄段患儿的病因学特点和临床表现安排检验和检查的优先顺序。（1）嗜肝病毒标志物包括甲、乙、丙、丁和戊型肝炎病毒；（2）非嗜肝病毒标志物包括人腺病毒、肠道病毒、单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）、EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）、巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、细小病毒B19等；（3）自身免疫性肝炎标志物包括抗核抗体、平滑肌抗体、抗肝肾微粒体1型抗体等；（4）遗传代谢性肝病标志物包括血清铜蓝蛋白、血清铁、动脉血气、阴离子间隙、血氨基酸和尿有机酸分析等；（5）药物相关检验包括对乙酰氨基酚血浆浓度等；（6）临床高度疑似病原感染者，可留取血、呼吸道分泌物、粪便、体液、肝穿组织等样本进行宏基因组二代测序（metagenomicnext generation sequencing，mNGS）检测；（7）有条件可考虑肝活检，开展相关病理病原检查。（8）毒物检测及毒理学实验。
五、诊断标准
2022年4月23日，WHO发布的不明原因儿童严重急性肝炎的诊断标准如下：（1）确诊病例目前不适用。（2）疑似病例为自 2021年10月1日起患有急性肝炎（非甲、乙、丙、丁和戊型肝炎病毒）且血清转氨酶（ALT或AST）>500 U/L，年龄≤16岁。（3）流行病学关联病例为自2021年10月1日起与疑似病例密切接触的任何年龄的急性肝炎（非甲、乙、丙、丁和戊型肝炎病毒）患儿。如果等待甲、乙、丙、丁和戊型肝炎病毒血清学结果但符合其他标准，则可以报告这些结果并将其归类为“待定分类”。
鉴于全球目前尚无确诊病例，对于我国可能出现的疑似病例，需进行流行病学特征调查，追踪或必要时采取隔离措施。注意患儿有无流行区域境外旅居史或人员接触史，对于流行病学关联病例或不明原因儿童急性肝炎病例，需在临床诊疗中高度重视患儿疾病进展以及危及生命的事件发生，同时积极开展病原学调查。
六、鉴别诊断
需与导致儿童急性肝炎的各种疾病相鉴别。
1.感染性疾病：因不明原因儿童严重急性肝炎已排除常见嗜肝病毒，故需与导致急性肝炎的其他病原感染相鉴别。（1）非嗜肝病毒感染包括人腺病毒、肠道病毒、EBV、CMV、HSV、细小病毒B19和人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）等。人腺病毒和HSV所致肝炎多发生于新生儿或小婴儿及免疫抑制患儿的播散性感染时，前者可伴有严重肺炎或其他脏器病变，后者常见皮肤-眼-口感染或类似败血症样表现及多脏器包括中枢神经系统受累。某些柯萨奇病毒和埃可病毒可引起婴幼儿发生肝炎。典型EBV感染通常表现为传染性单核细胞增多症，少数免疫正常儿童可发生重症肝炎样表现。细小病毒B19感染可引起儿童肝炎，表现为肝酶增高或伴黄疸，可伴有发热、皮疹及关节痛等。症状性HIV感染者通常以外周血淋巴细胞数显著降低为其特征。其他与儿童急性肝炎相关病毒包括登革病毒、人类疱疹病毒6型和副黏病毒（如麻疹病毒）等。对于上述病原所致肝炎，主要依赖病原学诊断结果进行鉴别。（2）非病毒感染为可导致急性肝炎的其他病原包括脑膜炎奈瑟菌、肠道微生物（如沙门菌、大肠埃希菌）、呼吸道病原体（如肺炎链球菌、肺炎支原体、衣原体）、钩端螺旋体、布鲁氏菌、贝纳柯克斯体（Q热）、恶性疟原虫和溶组织内阿米巴原虫等。除考虑流行病学资料和临床特征之外，微生物学检查仍为其鉴别要点。
2. 药物或毒素：对乙酰氨基酚是导致儿童急性药物性肝炎的最常见药物，尤其在同时使用退热药与复方感冒药的患儿中。其他药物或毒素类型包括具有可预测的剂量依赖性肝毒性物质称为固有肝毒素，如工业用溶剂和蘑菇毒素；具有特异质肝毒性作用药物，这些毒性不可预测，也不具有剂量依赖性，如异烟肼、丙硫氧嘧啶等；尚未明确其特异质肝毒性药物，如抗癫痫药物（丙戊酸盐、苯妥英、卡马西平、拉莫三嗪、非尔氨酯等）、抗微生物药物（米诺环素、阿莫西林-克拉维酸、阿奇霉素、罗红霉素、呋喃妥因、抗HIV药物、异烟肼等）、化疗药物（环磷酰胺、达卡巴嗪等）、天然药物（吡咯里西啶生物碱类、中草药等）以及其他药物（胺碘酮、曲唑酮等）。相关药物或毒物暴露史是最重要的诊断线索，可结合其临床表现特征予以诊断和鉴别。必要时需进行相关药物或毒物的血浆或血清浓度测定来确诊。
3. 免疫性肝损伤：（1）自身免疫性肝炎［20, 21］：临床上以血清球蛋白和IgG明显增高、特定自身抗体（抗核抗体或抗肝肾微粒体1型抗体等）阳性及肝组织显示重度淋巴细胞性界面性肝炎为其诊断要点。（2）噬血细胞综合征（hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH）：家族性HLH约占25%，携带PRFl、UNC13D、SH2D1A、STXⅡ、RAB27A、ITK、LYST、XIAP、AP3B1等基因的纯合或复合杂合致病性变异。急性感染（常见EBV）可诱发。急性肝炎是HLH的常见表现，但具有二系以上血细胞减少、高甘油三酯血症、高铁蛋白血症、低纤维蛋白原血症和可溶性白细胞介素2受体α水平升高及骨髓噬血现象等特征。（3）妊娠同族免疫性肝病（gestational alloimmune liver disease，GALD）：生后早期发病，以铁代谢异常（血色病）、肝衰竭和凝血障碍为主要表现，肝外组织铁沉着及肝活检为确诊依据。
4. 遗传代谢性肝病：半乳糖血症、酪氨酸血症Ⅰ型、Niemann-Pick病C型、线粒体肝病、尿素循环缺陷（如瓜氨酸血症1型和2型）、家族性进行性肝内胆汁淤积症、胆汁酸合成缺陷病等通常发生于婴儿期。5岁以下儿童常出现线粒体肝病（特别是脂肪酸氧化障碍）、遗传性果糖不耐受等。较大龄儿童（5岁以上）和青少年中，肝豆状核变性与急性肝损伤相关。主要通过相应血生化指标和异常代谢物测定以及基因检查进行诊断与鉴别。
5. 肝脏灌注不足：各种原因的休克、脓毒症、心功能不全（左心发育不良综合征、心肌病、体外循环等）或药物导致的低血压伴多器官功能障碍或使用可卡因等血管收缩药物所致。患儿存在相应基础疾病表现和用药史是这些疾病的诊断和鉴别要点。肝脏灌注不足也可见于巴德-吉亚利综合征（肝静脉血栓形成）及肝小静脉闭塞病，影像学检查有助于确定诊断。
6. 其他罕见原因：儿童急性肝炎可以是某些罕见全身性疾病的首发表现。
七、治疗
（一）评估和监测
不明原因急性肝炎患儿的病情有可能快速恶化，尽可能在儿童重症监护病房接受监护和治疗，治疗团队要有儿童急性肝衰竭诊疗经验，包括儿童危重症、感染肝病和肝移植专家以及训练有素的护士和辅助人员。除使用心肺与氧饱和度监护仪监测生命体征外，需监测肝功能等生化指标和持续动态的床旁临床评估，以便尽早发现病情变化，及时调整治疗方案和重要决策。
（二）抗病毒治疗
现阶段病因未明，在有充分证据支持病毒感染的前提下，建议优先选用广谱抗病毒药物。目前的流行病学数据提示，一定数量患儿可检测到腺病毒（如40型和41型）核酸序列，推测可能与腺病毒感染相关，但也有不同意见。西多福韦已有成功治疗免疫功能缺陷患儿播散性腺病毒感染的报道，有条件时可酌情用于病原学诊断明确的患儿；或者酌情考虑利巴韦林治疗，早期用药可明显降低重症发生率，用药期间注意监测血常规。
（三）对症支持治疗
降酶、利胆及促进肝细胞再生等为基础对症支持治疗，根据患儿病情严重程度选用。主要包括抗炎类药物（甘草酸类制剂、双环醇、联苯双酯），肝细胞膜修复保护剂（多烯磷脂酰胆碱），解毒类药物（谷胱甘肽、注射用乙酰半胱氨酸），抗氧化类药物（水飞蓟素），利胆类药物（熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸）。
需注意维持水、电解质及酸碱平衡，避免入量过多导致肺水肿。积极纠正低蛋白血症，必要时可输注新鲜冰冻血浆或输血，但不主张过度预防性使用。对于肝衰竭患儿需适当限制蛋白质摄入量，同时应提供营养支持以避免出现高分解代谢状态。针对肝脏疾病的肠内营养配方（富含支链氨基酸、芳香族氨基酸含量低的配方）可能有助于缓解肝性脑病，肠内喂养困难者可给予胃肠外营养 。
（四）血液净化治疗
对于肝衰竭患儿，优先选择血浆置换的治疗模式有改善短期生存率的疗效。连续性肾脏替代疗法对高氨血症患儿有效。
（五）并发症治疗
1. 肝性脑病：采用综合治疗措施。（1）尽可能减轻刺激，抬高床头20~30°，纠正电解质酸碱紊乱并维持血糖平衡（纠正低血糖时应避免高血糖），尽可能停用或减用镇静剂；对于3级和4级肝性脑病患儿，建议气管插管以保护气道并控制通气。（2）清除感染灶。（3）减轻脑水肿，对颅内压进行监测评估，可使用甘露醇和袢利尿剂等，但要注意保持足够血容量。推荐血钠维持在145~150 mmol/L。（4）降低血氨，肝衰竭者每天蛋白入量≤1 g/kg，可口服乳果糖（初始量为每次0.6 g/kg即1 ml/kg，3次/d）和拉克替醇（初始量为每天0.6 g/kg，分3次于餐时服用），以每天2次软便为标准来增减服用剂量，可减少氨的吸收，促进肠蠕动和减少肠源性毒素吸收。L-鸟氨酸/L-门冬氨酸和微生态制剂也有一定疗效。氨清除剂在儿童急性肝衰竭的研究有限，可临床试用。（5）肝衰竭合并痫性发作的处理：可使用止惊剂如咪达唑仑，需注意苯二氮卓类镇静剂可诱发肝性脑病，症状控制后应根据病情尽快减量维持。
2. 出血与弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）：肝衰竭时促凝功能和抗凝功能都受损，导致“止血重新平衡”，甚至出现高凝状态，还可诱发DIC和抑制血小板功能，故应密切监测凝血功能（PT、INR等）和促凝血指标（血栓弹力图），并根据结果调整治疗。凝血功能异常者可补充维生素K。不支持常规使用新鲜冰冻血浆和其他凝血因子制剂，只有在特定情况下如有创高风险操作时或有活动性出血时才考虑应用；输血的血红蛋白目标值是70 g/L；必要时可输注血小板。凝血酶原复合物中因不可避免含有少量激活的凝血因子，可诱发DIC，应该谨慎使用。有活动性出血者需给予止血治疗。还应注意预防静脉血栓形成。
3. 肝肾综合征：是肝衰竭的严重并发症。保持液体平衡和密切监测尿量有助于早期发现并及时治疗。治疗措施：（1）去除诱因如药物或毒素，脓毒症、出血或血容量不足（强利尿剂、大量放腹水等）所致肾前性氮质血症。（2）白蛋白和特利加压素在成人患者治疗可改善其临床预后，可参考选择应用。（3）严重者需要肾脏替代治疗。
4. 继发感染：由于肝衰竭患儿多存在免疫功能障碍，故易继发感染。感染可能较隐匿，常表现为心动过速、胃肠道出血、尿量减少或精神状态改变，可能伴有发热。应密切监测临床征象和实验室检查（血常规、PCT、CRP等），及时进行相关病原学检查（如血和体液培养或mNGS检测），早期经验性应用广谱抗感染药物，根据病原学结果及时调整至目标性抗感染治疗，但应该避免应用肝损伤明显的抗感染药物。
5. 骨髓衰竭综合征：病毒感染所致肝衰竭患儿可并发骨髓造血功能衰竭，表现为外周血三系进行性下降，需行骨髓穿刺和骨髓活检确定诊断，并排除遗传性和其他继发病因。治疗关键是尽快恢复骨髓造血功能，减少感染及出血等并发症。异基因造血干细胞移植是首选治疗。对于无移植适应证者可采用免疫抑制治疗，如抗胸腺细胞球蛋联合环孢素治疗；其他如大剂量环磷酰胺冲击治疗。
6. 脓毒症：糖皮质激素和丙种球蛋白对于儿童急性病毒感染相关脓毒症的疗效尚无较多证据支持。小剂量短疗程糖皮质激素可在疾病早期无严重凝血功能障碍、脓毒症进展迅速、未合并明显细菌感染的情况下充分评估利弊后酌情选用。丙种球蛋白可在炎症反应综合征进展迅速、继发严重感染情况下酌情选用。
（六）肝移植
内科积极综合治疗，疾病未见好转或仍持续进展的患儿，应考虑由肝移植专业团队进行评估和治疗
八、展望
目前不明原因儿童严重急性肝炎的病因尚不明确，已有病例报道提示与腺病毒41型关联性大，但也有不支持的依据。虽然我国目前尚无病例报告，各级卫生健康行政部门和医疗机构应加强对可能发生的疫情进行持续监测、做好临床救治预案，并开展必要的卫生宣教。
明确病因是现阶段重点，对于已排除常见病原体的不明原因急性肝炎患儿应进行mNGS检测，在征得知情同意后留取血液或其他体液样本，以便后续进一步鉴定病原体类型和明确病因。
WHO当前发布的不明原因儿童严重急性肝炎的诊断标准应为阶段性的诊断依据。随着对该类疾病病因的明确，后续可能会改变命名方式和诊断标准。无论后续疾病命名方式如何变化，该类疾病已表现出快速进展和严重临床结局。因而，对于血清转氨酶（ALT、AST）未达到500 U/L但病因不明的儿童急性肝炎患儿，也需要密切关注疾病进展。同时，临床救治也需体现针对不同病情（轻、中、重和危重型）的分级救治策略。按照目前的诊断标准，对于疑似病例，需针对患儿的流行病特征进行调查，追踪或采取必要的隔离措施。对于流行病学关联病例，需在临床诊疗中高度重视患儿疾病进展以及危及生命的事件发生，并积极开展病原学研究。
参考文献（略）