孟德尔最新研究：内脏脂肪进一小步，认知年龄就退一大步？新加坡南大团队：帮你们验证了，还拿了7.2分
大家好，我是雪梨，今天为大家带来流行病学+MR分析组合的套路~
你是否有过被肥胖困扰的时刻呢？或者已经与超重的身体和解？需要注意，健康和肥胖并不相容。体胖者不一定心宽，反而会“认知窄”！来自新加坡南大的团队通过研究证明，过量脂肪会影响认知能力。更具体地说，内脏脂肪含量每增加0.27kg，认知年龄就会缩短0.7岁。博士，你也不想年纪轻轻就看不懂文献吧......
做科研，立足世界，放眼亚洲。本篇文献的亮点之一是全部为亚裔且扩大年龄范围的样本选取，填补了大多数流行病学研究在亚裔及60岁以下样本的空白。而且，它在已有的欧洲、北美、东亚和非洲人群的观察性研究报告基础上更进一步，将”肥胖和相关的代谢紊乱是认知障碍和痴呆症的风险因素“这一结论细化，使用孟德尔随机化（MR）替代传统回归分析，探索潜在的因果关系。对于生信人来说，非常值得参考。5.11世界防治肥胖日在即，能为公共健康事业添砖加瓦便是好的。
下面就一起来看看吧！
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文献背景
Adiposity impacts cognitive function in Asian populations: an epidemiological and Mendelian Randomization study
肥胖对亚洲人认知功能的影响：流行病学和孟德尔随机研究
期刊：The Lancet RegionalHealth - Western Pacific
IF：7.1
文献背景
技术路线
人群选择：采用新加坡健康生活研究(HELIOS)的人群队列，包括8769名东南亚、东亚和南亚血统的成年人。
数据收集：收集了参与者的体脂组成数据（利用DEXA技术测量内脏脂肪和其他脂肪库）、认知功能测试结果、生理生化指标等数据。
认知功能评估：使用计算机化的认知测试评估参与者的认知功能，并通过确认性因子分析导出总体认知功能指标“g”。
流行病学分析：进行单变量线性回归分析，评估了各种肥胖和代谢指标与“g”的关系。随后进行了多变量线性回归分析，评估了独立变量与“g”的关系。
孟德尔随机化分析：使用GWAS的汇总统计数据作为工具变量，进行两样本孟德尔随机化分析，评估肥胖和代谢指标对认知功能的因果关系。
多种分析验证：重复进行了孟德尔随机化分析，以排除混杂因素；进行了多种敏感性分析，如加权中位数分析、多变量分析等，以验证结果的稳健性。
跨人群验证：利用英国生物样本库(UK Biobank)的数据进行了跨人群验证。
统计学处理：在分析中考虑了多重测试、反向因果关系等偏倚，并进行统计学处理。
研究背景
本研究之前的证据
从1946年到 2019年8 月23日，我们在 Embase 和 MEDLINE 中检索了 "认知"[MeSH]和 "代谢综合征"[MeSH] 以及其他MeSH词（MeSH：医学主题词表），共找到 673 项相关研究，其中包括一项荟萃分析。结合柳叶刀痴呆症预防委员会 2020 年的报告，有足够证据表明代谢紊乱是影响认知功能的风险因素。然而，由于所使用的指数（BMI与腰围）不一致，很少有研究使用基于成像的指数，因此关于过量脂肪是认知风险因素的证据较为有限。
大多数流行病学研究也是针对高加索血统的老年人进行的，很少有研究考虑到东南亚血统和年龄小于 60 岁的人。我们还在 PubMed 上搜索了从开始到 2021 年底的 "孟德尔随机化"[MeSH] 和 "认知*" 或 "阿尔茨海默氏症 "或 "痴呆症 "和 "脂肪"，仅发现了 3 项相关研究。这些研究以及英国生物库（UK Biobank）的一项多重孟德尔随机化（MR）分析报告显示，基因预测的代谢风险因素与认知能力没有显著的因果关系。
总之，目前仍不清楚哪些代谢风险因素（尤其是过量脂肪）会对认知能力产生独立的不利影响。
本研究的附加价值
通过观察和双样本MR分析，我们提出了因果关系证据，证明过量脂肪是导致认知功能较差的关键代谢风险因素，内脏脂肪过量每增加1SD（0.27 kg），认知能力就会下降，相当于认知能力衰老 0.7 年。
我们的人群队列（n = 8769）位于东南亚，包括从普通人群中招募的 6381 名年龄小于 60 岁的人。
在我们的观察分析中，我们使用了基于双 X 射线吸收测量法的内脏脂肪量量化方法，从而可以清晰地评估内脏脂肪相对于其他脂肪储藏处或总体体重的贡献。
在MR分析中，我们还使用了新颖的基因预测内脏脂肪汇总统计作为工具暴露。
我们的研究结果表明，内脏脂肪对认知的影响可能超出了整体脂肪含量。
总之，总体脂肪含量和过量脂肪含量都会对认知能力产生独立的不利影响，控制过量脂肪含量可维持和/或改善认知能力。
研究结果
Table1
Table1 双样本孟德尔随机化的工具变量摘要
表型（上-下）：BMI = 体重指数；WHR = 腰臀比；VAT = 内脏脂肪组织；SBP 和 DBP = 收缩压和舒张压。SD = 标准偏差。
联合体（上-下）：UKB = 英国生物库；GIANT = 人体测量特征遗传调查；GLGC = 全球血脂遗传学联合会；MAGIC = 血糖和胰岛素相关特征元分析联合会；SSGACc = 社会科学遗传协会联合会；COGENT=认知基因组联盟；CARDIoGRAMplusC4D=冠状动脉疾病全基因组复制和元分析（CARDIoGRAM）加冠状动脉疾病（C4D）遗传学）联盟。
Table2
Table2 HELIOS研究中的社会人口因素、代谢特征和认知能力
FMI = 脂肪质量指数。
MetS_sum = 基于症状计数的严重程度指数（范围：0-5）。
MetS_continuous = 基于降维的连续严重程度评分。
Figure1
Figure1 内脏脂肪和代谢表型与一般认知的单变量和多变量关联
在所有评估的多变量模型中，团队发现高密度脂蛋白降低、内脏 FMI 和 WHR 增加始终与 "g "降低相关（P < 0.05，Fig 1B）。相比之下，DBP、HbA1c 和 BMI 与 "g "的关系较弱，而甘油三酯水平和 BMI 调整后腰围与 "g "无关（Fig 1B）。
从数字上看，在亚洲人群中，DEXA 导出的内脏 FMI、BMI 调整后的 WHR 每增加 1SD 或 HDL 胆固醇每降低 1SD，"g "的减少量分别相当于计时年龄增加 0.74（95%CI 0.38 至 1.1）、0.88（95%CI 0.51 至 1.25）或 0.95（95%CI 0.59 至 1.31）（Fig 1C）。在使用由欧洲、非洲和南亚血统组成的英国生物库数据集（Fig 1C，n = 48,135 人，补充表 S1）进行的重复分析中，我们还发现生物阻抗衍生的内脏 FMI、BMI 调整后的 WHR 和高密度脂蛋白胆固醇每变化 1SD 就会降低 3. 40（95%CI 2.84 至 3.95）、3.64（95%CI 2.90 至 4.38）和 1.55（95%CI 0.95 至 2.14）年的认知老化相关（Fig 1C）。
在用英语完成测试的人群和未接受慢性病治疗的人群中进行的进一步敏感性分析，或在对吸烟、饮酒和教育水平进行额外调整的情况下进行的敏感性分析，均证实了单变量回归模型（补充图 S4）和多变量回归模型（补充图 S5）的结果。
补充图请见原文献
Figure2
Figure2 双样本MR揭示内脏脂肪影响一般认知的因果证据
森林图显示了反方差加权、MR Egger 和加权中位数中每个双样本 MR 的标准化贝塔值（95% 置信区间）。VAT_no_BMI 指的是在不包含 BMI 遗传变异 SNP 的情况下进行的双样本 MR。
VAT 对一般认知的因果效应与BMI无关。
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总结
该研究结果有力地证明了健康体重对保护亚洲人认知功能的重要性。通过MR分析，研究团队发现内脏脂肪和体重指数的升高与认知功能之间存在因果关系；同时，尽管存在很强的横断面关联，MR分析并未发现血压、血脂和血糖指数升高影响认知能力的因果关系证据。
从数字上看，内脏脂肪含量每增加 0.27 kg或一般脂肪含量/m2增加 4.52 kg，认知年龄就会缩短 0.7 岁。尽管该研究仍然存在一定局限，如流行病学分析具有横断面性质，限制了对认知功能下降的推断；没有使用多种族亚洲数据集进行单样本MR等，显著的优势仍然存在。团队使用流行病学和遗传学证据检验假设，以三角测量证据，观察到一致的结果。人群队列在年龄方面有所扩张，降低了高估风险因素与“g”关联的可能。最后，在流行病学和双样本MR中都采用了更准确的基于DEXA的全身脂肪量化方法，将增值脂肪和其他脂肪层的影响区分开来，能够揭示代谢健康中内脏脂肪的独特病因。
亚太地区的肥胖症发病率比全球平均水平高出 7%，而且还在不断上升。因此，预防和控制亚洲人的肥胖症可能对维持认知功能、防止未来罹患痴呆症和其他与肥胖相关的慢性疾病的风险起到至关重要的作用。
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