吸烟不一定有害健康？这篇肠病研究怎么回事！
大家好，我是雪梨~
顶刊Nature的编辑准备罢工的消息，大家有听说吗？这个六月对科研人来说有点背时了！如果罢工会影响你的投稿安排，如果你对全表观基因组关联研究（EWAS）+甲基化感兴趣，不妨先来读一读今天的文献，化焦虑为动力，让自己的科研实力像最近的气温一样升高吧。
炎症性肠病（IBD）两个主要亚型：溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）受吸烟状态的影响存在差异，但多年来尽管使用了不同研究方法，对机制的了解仍然有限。随着EWAS发展，吸烟已被证明可推断出全表观基因组水平的DNA甲基化状态变化；而DNA甲基化改变也与IBD潜在发病机制有关。孟德尔随机化分析（MR）作为评估可改变暴露与疾病相关性状之间因果关系的工具，在本研究中也体现了其重要性，担心MR不好发文的朋友们不妨让这篇文献给自己打个样。
本研究面对UK Biobank中的晚发患者，在早发病因方面仍然值得继续研究。下面就一起来看看吧！
Altered DNA methylation within DNMT3A, AHRR, LTA/TNF loci mediates the effect of smoking on inflammatory bowel disease
DNMT3A、AHRR、LTA/TNF 位点的 DNA 甲基化改变介导了吸烟对炎症性肠病的影响
期刊：Nature Communications
IF：16.6
团队：浙江大学医学院
套路：非肿瘤-全基因组甲基化-共定位
发布时间：2024/01/18
技术路线
前瞻性队列研究：
利用英国生物样本库 (UK Biobank) 数据，评估吸烟行为与克罗恩病 (CD) 和溃疡性结肠炎 (UC) 风险之间的关系。
考虑年龄、性别、BMI、饮酒状况、体力活动、加工肉类摄入量、教育程度等协变量，并进行分层分析。
孟德尔随机化（MR）研究：
使用GWAS数据，评估吸烟行为相关基因多态性与CD和UC风险之间的潜在因果关系。
使用MR-Egger等方法进行敏感性分析，评估潜在的混杂因素和水平多效性。
全基因组甲基化分析：
利用 IBD-CHARACTER 研究队列，进行全基因组甲基化分析，验证吸烟相关 CpG 位点与 IBD 风险之间的关系。
考虑年龄、性别、细胞比例等协变量，并进行敏感性分析。
共定位分析：
分析吸烟相关 CpG 位点与 IBD 易感性的共同因果变异。
使用 coloc R 包进行共定位分析，评估 CpG 位点甲基化与 IBD 易感性的相关性。
实验结果
Table 1-2
吸烟与IBD风险
CD和UC对吸烟呈现出不同的反应。关注完全调整模型，曾经吸烟、既往吸烟和目前吸烟的危险比（HRs）、95%置信区间（Cl）和P值，CD的正相关性在60岁以上分层分析中得到重复，而60岁以下人群中没有重复；目前吸烟与罹患UC的风险未见关联。
尽管不显著，但在60岁以下人群中观察到当前吸烟与UC风险呈反向关联趋势。（HR<1）
表2经过年龄分层后，显示出在发病年龄小于60岁的人群中，50岁后戒烟与CD和UC风险降低相关。
Figure 1-2
吸烟相关DNA甲基化与IBD风险
该分析基于吸烟EWAS数据和IBD的GWAS摘要级数据。所有检验均为双侧检验，并对多重比较进行了调整。
曼哈顿图显示每个CpG位点与CD风险的 -log10(p)关系（y 轴）和基因组位置（x 轴）。基因名称为斜体。图1和2的红线分别表示误发现率校正阈值和FDR校正的P值阈值。
团队发现，46个吸烟相关CpG位点的甲基化改变与CD风险显著相关，包括cg08540958（位于CCL2 基因体）、cg17742416（位于DNMT3A 基因体）、cg03599224（位于HLA III 类基因座内 LTA/TNF 附近）、cg04641860（位于CCL2 基因体）、cg17742416（位于DNMT3A 基因体）、cg03599224（位于HLA III 类基因座内 LTA/TNF 附近）、 cg04641860（位于HNRNPF 5'UTR）、cg25607920、cg03884592、cg15937073、cg26038582、cg16145216（均位于HIVEP3 基因体）和 cg21920570（位于MACROD1 基因体）。
对于 UC，69 个吸烟相关 CpG 位点的甲基化改变通过了 FDR 校正，并与 UC 风险相关，包括 cg27310486（位于CCDC71 基因体）、cg17742416（位于DNMT3A 基因体）、cg14647125 和 cg23916869（均位于AHRR 基因体）。
Table 3-4
IBD中不同甲基化基因信号的复制
与表观遗传 MR 分析相比，5 个基因位点（由 9 个与吸烟相关的 DNA 甲基化 CpG 位点调控）的 DNA 甲基化改变与 CD 风险之间的关联得到了验证，包括 LTA/TNF、DNMT3A、HIVEP3、HNRNPF 和 MACROD1。
其中，位于LTA基因座不同区域的两个CpG位点，即cg03599224（位于HLA III类基因座内LTA/TNF附近）和cg16280132（位于LTA基因5'UTR）的甲基化改变对基因表达的潜在影响以及表观遗传MR和IBD EWAS得出的β值均对IBD有一致的影响。关于 UC 风险的研究结果，包括 cg14647125 和 cg23916896（均位于 AHRR 基因体）DNA 甲基化的改变，以及 DNMT3A 位点 DNA 甲基化异常的相关性，也得到了成功的复制。
Figure 3
参与决定特定CpG位点甲基化和IBD易感性的共有变异分析
cg03599224（位于 HLA III 类基因座内 LTA/TNF 附近）的甲基化与 CD 易感性共享一个因果变异的后验概率为 100%。
*其他数据可在补充图中查阅。
总结
与从不吸烟相比，目前和以前的吸烟习惯分别与CD和UC风险的增加有关。cg17742416[DNMT3A]的DNA甲基化改变与CD和UC风险相关，而cg03599224[LTA/TNF]与CD风险相关，cg14647125[AHRR]和cg23916896[AHRR]与UC风险相关。
团队观察到一个值得注意的结果：50岁以后戒烟对60岁以下人群的CD和UC风险降低都有益处，但对60岁以上人群没有。这种保护作用可能由于戒烟可以恢复吸烟者的DNA甲基化水平。与衰老相关的其他免疫机制也可能与观察到的年龄相关变化有关，包括对记忆B细胞的不同影响。
特别值得注意的是，戒烟对 CD 和 UC 均有影响，这显然与已被证实和接受的吸烟与青壮年 IBD 易感性的关系不符。鉴于新出现的数据表明，早发和晚发 IBD 的表型表现、并发症情况和对治疗的反应似乎有所不同，因此后者值得关注。目前的观察结果进一步证明，疾病的发病机制可能存在与年龄相关的异质性。因此，晚发疾病的病因可能与儿童期或成年早期发病的病因不同，这一事实可能对设计预防策略非常重要。
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