文献阅读系列（十）、DKD 这一篇就够了
往期回顾
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写在前面
2020年12月9号，《nature reviews disease primers》杂志发表了一篇名为"Diabetic kidneydisease"的研究。该文主要是总结了目前已知的糖尿病CKD患者的分子发病机制以及其进展中的关键途径和靶点，讨论了目前采用的糖尿病肾病的预防和管理的方法，探讨了探索新干预措施的可能性，是一篇不可多得的糖尿病肾病专题综述。相信无论是临床医师还是科研工作者，读完这篇文献后都能够对DKD领域的全貌有所了解。
doi:10.1038/nrdp.2015.18
链接：
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7724636/
导读
01
糖尿病中的CKD
在糖尿病的长期并发症中，慢性肾病(CKD)给患者带来的负担最重，CKD引发的不良后果包括体质虚弱、生活质量下降、终末期肾病(ESRD)、进行性终末器官损害最终导致死亡。事实上，1型糖尿病和2型糖尿病的高死亡率主要由CKD引起。因此，预防和管理CKD是糖尿病患者的一个关键目标，对糖尿病患者采取整体肾脏保护策略具有一定的实际意义。
02
DKD
根据1983年糖尿病肾病的分期结果[1]，糖尿病肾病（Diabetic kidney disease, DKD）被定义为是一种以肾功能持续下降、肾功能损害及最终引起终末期肾病（End Stage Renal Disease, ESRD）的进行性疾病。最初患者的尿液出现少量白蛋白(30-300mg/天)，称为微量白蛋白尿、隐匿性或早期肾病。随着尿中白蛋白含量逐渐增加，当尿蛋白高于300毫克/mg时，被称为大量蛋白尿或显性肾病。临床实践表明，尿白蛋白排泄程度与不良健康结果之间呈对数线性关系。但是许多肾功能损害的糖尿病患者并没有表现出明显的尿白蛋白。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)显示[2]，在eGFR为60 ml/min/1.73 m2的人群中，28%的人先前未出现过蛋白尿。大多数微白蛋白尿患者的尿白蛋白排泄量并非是逐渐增加的，通常可观察到自发的或治疗诱导的白蛋白尿缓解现象。
综述
01
DKD的地域差异
首先，文章指出，2型糖尿病患者CKD的发病率、表现和病程在不同国家和环境下的差异较大(图1)。例如，非裔美国人、中东人、西班牙人、亚洲人和波利尼西亚人糖尿病患者的尿白蛋白/肌酐比值明显高于欧洲人。CKD种族差异的原因很复杂，影响因素涉及经济、社会、教育等方面，同时也与患者自身的饮食和生活方式有关。目前认为，糖尿病中CKD发展的重要危险因素有高血糖、高血压、血脂异常、胰岛素抵抗、肥胖。图1 CKD在不同2型糖尿病人群中的患病率
02
发病机制
其次，研究者从病理生理学的角度上对慢性肾病发生发展的过程、机制进行了分析：
1、高血糖引起细胞进行性功能障碍：虽然糖尿病患者的所有细胞都长期暴露于高血糖水平，但只有部分细胞表现出进行性功能障碍，其中血管内皮细胞是最典型的例子。
2、过量的葡萄糖会导致有毒中间体的产生：如活性氧(ROS)，线粒体底物氧化增强，导致超氧化物的过量产生。同时，葡萄糖通量的增加导致NADPH氧化酶的激活和一氧化氮合酶的解偶联。ROS介导的DNA链断裂在细胞核中激活DNA修复机制，间接引起早期糖酵解中间体的积累，进而激活致病信号通路（图2）。
图2 ROS在糖尿病并发症中的核心作用
3、营养传感通道的激活：从肾脏的角度来看，糖尿病被认为是一种营养过剩的富足状态，它直接导致AMPK、SIRTs和mTOR的表达和活性的改变，以及细胞稳态受到影响，包括自噬、再生、其他细胞保护反应，促进DKD的发生。
4、其他发病机制：只有1/3的1型糖尿病患者会发展成明显的肾病，而几乎所有的1型糖尿病患者最终会发展成一定程度的视网膜病变[3]。这表明除了高血糖外，DKD还涉及其他危险因素。DKD致病途径可被多种因素增强，包括过量脂肪酸、羰基和氧化应激以及血流动力学因子，这些因子本身不会导致DKD，但在糖尿病的情况下将促进肾脏中生长因子、血管活性激素、细胞因子和趋化因子水平的增加，进而加重肾脏损害。
此外，研究提出，肾小球的早期变化对随后的肾小球硬化和肾元缺失至关重要（图3）。
图3 糖尿病中的肾小球病变
图4 DKD中肌成纤维细胞积累和小管间质纤维化的细胞来源
最后，文章综合现有的研究，针对DKD的诊断、筛查和预防提出了一些建议。
糖尿病和CKD患者的鉴别：主要是依据肾小球滤过率、尿白蛋白排泄程度（白蛋白与肌酐比值(ACR)进行估计。其中，CKD是指eGFR降至60ml /min/1.73 m2、尿白蛋白排泄持续升高或两者同时存在的患者的临床诊断。但是由于血清肌酐易受到多种因素的影响，因此需要重复检测来验证结果。目前较为认可的蛋白尿定义为男性ACR值持续为22mg /g，女性为31mg / g，调整了男性和女性肌肉质量差异引起的尿肌酐的性别差异。
糖尿病患者CKD的筛查：目前已经提出了一些单独的生物标志物(框4)。其他研究试图使用尿蛋白组学、代谢组学和尿外泌体分析(microRNA)来更广泛地识别风险谱。然而，这些技术目前都不适用于全球数亿糖尿病患者。
确诊CKD患者的糖尿病控制：糖尿病的强化管理方式有控制血糖、血脂和血压，以及饮食和生活方式的改变，科学的干预措施可以逆转早期肾小球病变。心脑血管疾病是糖尿病慢性肾病患者可预防的主要死亡原因，应特别重视降低心血管风险，包括降脂、治疗高血压、戒烟和改变生活方式。CKD患者也更容易发生急性肾损伤(AKI)，当有尿毒症的体征或症状，无法控制水合状态或血压或营养状况的进展恶化时，应考虑透析。目前为止，晚期CKD的主要治疗方法为肾脏替代治疗（renal replacement therapy, RRT)，包括血透、腹透、肾移植，其中，肾移植是死亡率最低且经济有效的 RRT 方式。
03
总结
参考文献
[1] Mogensen CE, Christensen CK,Vittinghus E. The stages in diabetic renal disease. With emphasis on the stageof incipient diabetic nephropathy. Diabetes. 1983 May;32 Suppl 2:64-78. doi:10.2337/diab.32.2.s64. PMID: 6400670.
[2] Retnakaran R, Cull CA, Thorne KI, Adler AI, Holman RR; UKPDSStudy Group. Risk factors for renal dysfunction in type 2 diabetes: U.K.Prospective Diabetes Study 74. Diabetes. 2006 Jun;55(6):1832-9. doi:10.2337/db05-1620. PMID: 16731850.
[3]Hovind P, Tarnow L, Rossing K, Rossing P, Eising S, Larsen N, Binder C, ParvingHH. Decreasing incidence of severe diabetic microangiopathy in type 1 diabetes.Diabetes Care. 2003 Apr;26(4):1258-64. doi: 10.2337/diacare.26.4.1258. PMID:12663607.