乳腺癌丨拉帕替尼的疗效如何？常见不良反应以及如何防治？
上一篇，我们介绍了显著提高针对HER2阳性乳腺癌患者生存时间的药物——曲妥珠单抗（赫赛汀），今天我们继续分享另外一个乳腺癌靶向药物——拉帕替尼（泰立沙）。
已知人类表皮生长因子受体-2（ErbB-2、HER-2）是目前认识较为清楚的与乳腺癌关系密切的人类癌基因，HER2高表达往往预示患者预后不佳。随着对HER2通路相关研究的深入，它已成为乳腺癌特异性治疗的靶点之一。尽管曲妥珠单抗(赫赛汀)联合化疗等对大部分该亚型乳腺癌治疗有效，但仍有不少患者最终出现疾病复发或进展，耐药产生是主要原因之一。为了克服耐药，一些与赫赛汀抗肿瘤作用机制不同的小分子抑制剂应运而生，其中以拉帕替尼最具代表性，常规与卡培他滨联合治疗HER2过度表达且既往接受过包括蒽环类/紫杉类和曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌，尤其在HER2阳性乳腺癌合并脑转移的治疗中具有一定优势。因此，如何正确认识和管理药物不良反应对保障患者获益很重要。今天我们就拉帕替尼是什么药物？最常见不良反应是什么？应该如何防治？进行一篇科普分享。
拉帕替尼（lapatinib），商品名泰立沙（Tykerb），是一种口服的针对HER-1/ HER-2的可逆性小分子酪氨酸激酶抑制剂。拉帕替尼与已批准上市的人源化单克隆抗体药物赫赛汀作用机制不同，能够通过双重阻断HER-1/ HER-2通路从而下调细胞增殖信号。临床适应证为联合卡培他滨治疗HER2过度表达且既往接受过包括蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌。晚期一线的单药治疗有效率约12~24%，一般临床指南推荐二线用药，与卡培他滨联合治疗的有效率约26~33%，临床获益率最高可达71.3%，也是最常用的拉帕替尼联合化疗方案。
既往临床试验中观察到拉帕替尼单药不良反应（>10%）主要为胃肠道反应和手足综合症，包括恶心、腹泻、口腔炎和消化不良等，还会出现皮肤干燥、皮疹、背痛、呼吸困难及失眠等。与卡培他滨联合时，腹泻、手足综合征和皮疹的发生率可能分别高达55%、46%和43%，与长春瑞滨或吉西他滨联合时，除了腹泻，还包括中性粒细胞减少、贫血和恶心等。个别患者还可出现左心室射血分数下降、间质性肺炎等心肺毒性表现。
当拉帕替尼联合卡培他滨与卡培他滨单药对比，常见不良反应（≥10％）分别为腹泻（65%，40％），手足综合征（53％，51％），恶心（ 44％，43％），皮疹（28％，14％），呕吐（26％，21％），疲劳（23％，25％），粘膜炎（15％，12％），口腔炎（14％， 11％），四肢疼痛（12％，7％），呼吸困难（12％，8％），背痛（11％，6％），消化不良（11％，3％），皮肤干燥（10％，6％） 和失眠（10％，6％）。联合治疗组最常见3级和4级不良反应主要为腹泻（14％，10％）和手足综合征（12％，14％）。
当拉帕替尼与内分泌药物联合治疗激素受体阳性HER2阳性（HR+HER2+）转移性乳腺癌时，与单药来曲唑对比不良反应（≥10％）为腹泻（64％，20％），皮疹（44％，13％），恶心（ 31％，21％），疲劳（20％，17％），呕吐（17％，11％），头痛，（14％，13％），皮肤干燥（13％，4％），脱发（13％， 7％），瘙痒（12％，9％），虚弱（12％，11％），指甲改变（11％，<1％），厌食症（11％，9％）和鼻出血（11％，2％） 。
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拉帕替尼联合化疗引起的腹泻最为常见（62-67%），绝大部分为1-2级，但也有少数患者发生严重腹泻，处理不及时甚至会引起死亡。几乎一半腹泻患者在初次治疗的1周内发生，并持续4~5天，但通常症状较轻，3级和4级腹泻的发生率分别为<10％和<1％。
表1 腹泻的分级（定义为频繁的、水样的排便， CTCAE V4.0）
处 理：建议首次治疗时就备用止泻药（如洛哌丁胺），并仔细记录用药、大便性状、饮食的基线情况和变化，即使轻度（1-2级，无并发其他体征或症状）也需要及时考虑止泻药（如洛哌丁胺）治疗腹泻，同时告知主管医生，必要时予口服或静脉注射电解质和补液；2级腹泻时可考虑停用或暂停拉帕替尼；当腹泻较重，需要抗生素如氟喹诺酮类等药物治疗时（尤其针对腹泻持续超过24小时，伴发热或3/4级中性粒细胞减少症患者），必须中断或停止使用拉帕替尼治疗，拉帕替尼用量需要结合患者当时的并发症状和个体耐受情况进行具体调整。腹泻期间饮食方面：建议停用奶制品，每天保证足够的水量摄入；吃纤维含量低的食物。
手足综合征是一种以手掌-足底感觉迟钝或肢端红斑的皮肤毒性反应，特征临床表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀或红斑，脱屑、皲裂、硬结样水泡或严重的疼痛等。手足综合征并非拉帕替的特异性副反应，可以由多种药物引起，卡培他滨联合治疗组较常见，可能与副反应存在一定叠加有关。
表2 手足综合征的分级
处 理：临床处理原则与卡培他滨相似，但一般不首先考虑调整拉帕替尼口服剂量，当出现 2或 3级手足综合征时应暂停使用卡培他滨，直至恢复正常或严重程度降至1级；出现3级手足综合征后，再次使用卡培他滨时应减低剂量。生活中可以通过避免穿过紧的鞋子、避免反复揉搓手足、局部经常涂抹适量含油脂或乳液等保持皮肤湿润和补充维生素B6等方式进行预防手足综合征；发生手足综合征时，平时也需要避免四肢暴露于有高温高压的环境中，避免摩擦皮肤，可考虑将手足冷浴及对疼痛部位皮肤采用软垫保护，加强局部伤口护理，如出现水泡或溃疡时需及时咨询专科医师以便及时处理。
表3 痤疮样皮疹的分级（痤疮样皮疹：突然爆发丘疹和脓包，主要出现在面部、头皮、上胸部和背部，CTCAE V4.0）
处 理：治疗相关性皮疹在临床也较常见，皮疹轻度（1-2级）时可以维持拉帕替尼治疗剂量，并密切关注皮肤反应情况，局部可考虑使用1%氢化可的松软膏或氯林可霉素（10%凝胶）或红霉素软膏，皮肤干燥伴瘙痒者，局部使用薄酚甘油洗剂或苯海拉明软膏外涂，每2周对皮疹程度再行评估（可由医生或患者自行），情况持续恶化或未能明显改善，必须及时就诊处理。此外，也有发生严重皮肤反应的报道，当患者出现怀疑有危及生命的皮肤反应（例如，多形性红斑，史蒂文斯 - 约翰逊综合征或中毒性表皮坏死松解症）时，必须立即停用治疗药物并及时就诊处理。
临床试验和上市后研究显示拉帕替尼可能会降低患者的左心室射血分数（LVEF），治疗初始12周之内发生多见。建议患者在用药前需要进行心脏超声检查，并在治疗中定期监测。当患者出现2级(New York Heart Association，NYHA class 2)及以上的LVEF下降时，必须停用药物，以避免发生心脏衰竭。当LVEF恢复至正常值或患者无症状2周后开始以较低剂量重新用药。QT间期延长：部分患者治疗期间也可能出现 QT间期延长，尤其是那些患有低钾血症或低镁血症的患者、先天性长QT综合征、既往蒽环类药物治疗累积剂量较大或正在口服抗心律失常药或其他具有已知QT延长风险的药物。因此，治疗前需要纠正低钾血症或低镁血症等电解质紊乱，在高危人群中慎用该药。此外，拉帕替尼治疗还可能与间质性肺病和肺炎的发生有关，治疗期间应监测患者的肺部症状和体征，如出现较严重的间质性肺病或肺炎必须停用拉帕替尼。
临床试验和上市后研究观察到（<1％患者）可能出现严重的肝毒性[丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）>正常上限（ULN）的3倍，总胆红素> ULN的2倍]，甚至死亡，可在治疗开始后的数天至数月内发生。因此，用药基线和期间需要监测肝功能，出现严重肝功能损伤时必须停用拉帕替尼。此外，拉帕替尼在体内主要经过肝脏内由肝细胞色素P450酶系（CYP）催化代谢，当需要联合其他具有诱导或抑制CYP酶活性的药物或食物时，必须注意剂量调整。
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科室介绍
浙江省肿瘤医院乳腺肿瘤内科正式成立于2012年，是我省唯一专注乳腺肿瘤内科治疗的亚专科，开放床位123张，共有医护人员40余人，其中博士生导师1人，主任医师4人，副主任医师4人，学科带头人王晓稼，后备学科带头人陈占红、郑亚兵。拥有博士学位7人，硕士学位6人，至今培养博硕士研究生20余名。是中国临床肿瘤学乳腺癌专家委员会常委和中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委单位、浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员和乳腺癌专业委员会侯任主任单位、浙江省免疫学会副理事长兼肿瘤免疫与生物治疗专业委员会主任委员单位、浙江省康复医学会肿瘤康复专业委员会主任委员单位，有11人在省级以上协会担任委员等职务至少一项，含国家级常委、省级主委、侯任主委和副主委。
科室擅长化疗、靶向治疗以及内分泌治疗等综合治疗手段，整体诊治水平在省内处于领先地位，并在省内外享有很高知名度，是国家卫计委乳腺癌合理用药专家组成员兼乳腺癌区域规范化培训基地，始终以国际较前沿的治疗理念服务于广大患者，近年来，每年收治乳腺癌患者近8000人次，为我省之较。
作为国内重要的临床研究分中心，科室参与国内外多中心新药临床研究50余项，覆盖所有近年来在我国上市和将上市的抗乳腺癌新药，包括帕妥珠单抗、T-DM1、CDK4/6抑制剂和吡咯替尼等，临床研究数量与质量居国内前列。开展自发临床研究10余项，侧重于解决临床实践中的难点，并以“精准医疗”为导向，多层次开展基于二代测序的乳腺癌精准诊治，包括复发监测、敏感筛查和耐药预测等，均取得了较好的成效。
坚持临床与科研并重，我科已主持国家自然科学基金和省科技重大专项等课题共40余项，在国内外发表论文200余篇，其中SCI论文30余篇。主编或参编专著10余部，其中主编3部、副主编1部。研究成果获浙江省医药卫生科技奖二、三等奖。
科室已连续10年举办国家级继续医学教育项目“乳腺癌内科治疗新进展”，建立了杭州湘湖国际乳腺癌峰会（HXIBCS）、杭州湘湖乳腺癌中青年论坛和浙江省晚期乳腺癌协作组，参与浙江省“青茹有约”乳腺癌专家沙龙。创办了浙江省乳腺癌“康俪沙龙”患者俱乐部、“QQ患教交流群”以及FM95“粉红星期六”科普频道等医患交流平台。
学科带头人王晓稼主任参与了《CSCO乳腺癌指南》、《中国晚期乳腺癌（ABC）共识》、《HER-2阳性乳腺癌共识》、《乳腺癌骨转移共识》、《乳腺癌血脂管理共识》和《乳腺癌骨保护共识》等多部国内指南与共识的制定。