肺癌丨精准医疗，RET阳性靶向治疗新突破
从目前的临床实践应用来看，肺癌中的主要基因变异包括：EGFR、ALK、HER2、BRAF、MET、ROS1、RET、KRAS等。今天我们分享RET基因融合患者的治疗选择。
RET（Rearranged during transfection）基因位于10号染色体，它所编码的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶（RTK），其变异类型主要包括与KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4等基因的融合突变，以及M918T等位点的点突变，人们常见的RET突变主要发生在甲状腺癌、非小细胞肺癌等多种癌症类型里，虽然其在非小细胞肺癌中的发病率只有2%，但是我国的患者基数非常大，临床治疗中这类患者并不少见，而RET融合在年轻患者中更为常见，特别是年轻的非吸烟肺腺癌患者，发生率高达7%-17%。
RET在肿瘤中的两个主要的活化机制
肺癌驱动基因检测方法有IHC、FISH、RT-PCR和NGS等，IHC（免疫组化）目前没有可靠的RET抗体，有较高的假阳性率和假阴性率；FISH（荧光原位杂交技术）是目前检测肺癌融合基因的标准方法，但RET融合阳性阈值尚无标准，而且不能区分不同类型的融合伴侣，同样有较高的假阳性率和假阴性率；RT-PCR（逆转录聚合酶链反应）能检测已知的融合伴侣；NGS（下一代测序）检测敏感性高，能检测不同的融合伴侣，但测序难度大。
多数RET融合NSCLC临床试验的检测方法为FISH和NGS方法结合。
在RET融合阳性的NSCLC对含铂（卡铂、顺铂等）化疗的有效率类似，使用培美曲塞方案最敏感。
RET融合NSCLC的PD-L1高表达比例为23%，肿瘤突变负荷（TMB）中位值为3.3M/Mb，不过之前报道使用PD1/PD-L1抑制剂的少数几例患者结果非常不理想，无效果。
目前市场上尚无批准用于治疗RET融合NSCLC的酪氨酸激酶抑制剂，但从一些试验进行中所公布的数据看，不同的小分子靶向药物效果并不相同，甚至差异非常大。以下列出一些数据供参考。
卡博替尼是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，对于RET的选择性并不强，并且毒性反应非常明显。
NCT01639508是一项卡博替尼治疗RET融合NSCLC的二期临床试验，26位晚期RET融合NSCLC患者，全部是腺癌，中位年龄59岁，65%不吸烟，31%偶尔吸烟，50%接受过至少一次化疗，均未使用过RET抑制剂，38%有脑转移，KIF5B-RET类型占62%。
卡博替尼60mg每天一次，25位患者可供评估，总有效率28%，中位无进展生存期5.5月，中位缓解持续时间7月，中位总生存期9.9月。12名患者使用卡博替尼超过半年，其中4名超过一年，有效时间最长的一名已经超过3年。5名未经放疗的无症状脑转移患者经卡博替尼治疗后，4名MRI影像显示有缩小。治疗中有19例患者因为不良反应而调整了剂量。
有效的RET融合类型有KIF5B-RET、TRIM33-RET和CLIP1-RET。CCDC6-RET和ERC1-RET没有发现响应。
凡德他尼也是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，对于RET的选择性也不强。LURET是一项凡德他尼治疗RET融合NSCLC的二期临床试验，19名日本RET融合肺腺癌患者，RT-PCR和FISH均阳性，其中1名3B期，18名IV期，中位年龄59岁，74%女性，68%不吸烟，100%接受过至少一次化疗，KIF5B-RET 10名，CCDC6-RET 6名，未知融合伴侣类型3名。
凡德他尼300mg每天一次，空腹或随餐口服，总有效率47%，84%的患者肿瘤缩小，疾病控制率90%，中位无进展生存期4.7月，中位缓解持续时间5.6月，中位总生存期11.1月。
二期临床试验NCT01877083纳入了25名RET融合肺腺癌患者，其中KIF5B-RET融合类型13名，非KIF5B-RET融合类型12名，64%不吸烟，60%已经接受收2线以上治疗，28%接受过其它RET抑制剂治疗，只有2名是初治患者。
仑伐替尼24mg每天一次，空腹或随餐口服，12名（48%）患者肿瘤缩小，其中4名患者部分缓解（其中1名接受过其它RET抑制剂治疗），客观有效率16%，疾病控制率76%，中位无进展生存期7.3个月，总生存期数据不成熟。12名肿瘤缩小患者的有效时间均超过23周。
体外研究结果显示，阿来替尼可以克服RET融合的守门员突变RET V804L/M。阿来替尼的回顾性数据，6例RET融合阳性NSCLC患者，2例有效。
ALL-RET临床试验，一期阶段纳入了10名RET融合阳性NSCLC患者，阿来替尼450mg或600mg每天二次，疗效数据未公布，二期阶段仍在进行中，剂量为450mg每天二次。
21名RET融合NSCLC纳入临床试验，其中13例为KIF5B-RET融合，8例非KIF5B-RET，入组前均未接受过针对RET融合的靶向治疗。
Agerafenib275mg或300mg每天一次，13例KIF5B-RET融合患者的客观有效率是0%，而8例非KIF5B-RET融合患者中客观有效率是75%。
Pralsetinib是Blueprint Medicines公司研发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，但在临床剂量下对VEGFR-2抑制作用轻微，而对RET融合（包括KIF5B-RET和CCDC6-RET融合类型）和以及RET V804 E/L/M和Y806 C/H/N耐药突变敏感。
ARROW研究是BLU-667治疗进展期RET阳性患者的Ⅰ期临床研究，主要入组甲状腺髓样癌（29例）和非小细胞肺癌（19例）的患者。其中19例RET融合阳性NSCLC患者，14例可供评估，总有效率50%，疾病控制率86%，中位无进展生存期数据仍不成熟。显示了非常好的抗肿瘤活性。
Selpercatinib是Loxo Oncology公司研发的RET单靶点抑制剂，对RET融合（包括KIF5B-RET和CCDC6-RET融合类型）和以及RETV804L/M和M918T耐药突变敏感。
LOXO-292是一种高度选择性的口服RET抑制剂，也就是说这个药物非常“专一”地抑制RET基因，不会“错杀”且毒副作用小。
LIBRETTO-001的临床试验中，研究人员们招募了来自不同癌症类型并伴有RET阳性的82例患者，38例为RET融合阳性NSCLC患者，其中8例仍未到首次评估时间，3例在首次评估时间前终止了治疗，其余27例可供评估患者的总有效率74%，疾病控制率100%，中位无进展生存期数据仍不成熟。
Selpercatinib的一期研究剂量范围为20mg-240mg每天二次，最大耐受剂量仍未确定，二期研究推荐剂量为160mg每天二次。
上面提到的大部分药物已经在其它病症上获得批准，但所有药物都尚未获得RET突变的使用批准，所有治疗都存在副作用，盲目使用存在较高风险，希望患者在治疗时遵循医生的指导。
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