肺癌丨精准医疗，KRAS突变靶向治疗新突破
从目前的临床实践应用来看，肺癌中的主要基因变异包括：EGFR、ALK、HER2、BRAF、MET、ROS1、RET、KRAS等。今天我们分享KRAS基因突变患者的治疗选择。
KRAS它是在人体内发现的第一个癌基因。1982年，科学家从人膀胱癌细胞系中克隆到了第一个癌基因，并很快确定这个癌基因是KRAS。但36年过去了，科学家始终没有找到对付它的办法，于是给它冠以“不能开发药物的癌症靶点”的恶名。KRAS突变是非小细胞肺癌一个重要的驱动基因，在西方人群中KRAS突变发生率达到20-30%，在亚洲人群这一发生率也达到7-10%。
几种常见癌种中KRAS基因突变的频率
doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2148
中国肺腺癌中KRAS突变比例为8.3%，优势人群为男性、吸烟史、浸润性黏液型腺癌和实体型腺癌，G12C最常见（33.6%），G12D（23.9%）和G12V（22.1%）其次，见图2。
中国肺腺癌中KRAS突变亚型 DOI：10.2147/OTT.S96834
荷兰的一个回顾性研究显示，晚期KRAS突变NSCLC一线化疗采用紫杉醇方案的疗效最佳，总有效率50%，联合贝伐单抗时更高达62%，培美曲赛方案的总有效率为21%，吉西他滨方案的总有效率为25%。
DOI: 10.1016/j.lungcan.2015.09.012
目前正在研究中的与非小细胞肺癌有关的抑制免疫检查点的抑制剂主要都针对PD-1/PD-L1和CTLA-4信号通路。
Atezolizumab一线治疗PD-L1表达阳性的晚期或转移性NSCLC
Pembrolizumab联合培美曲塞和卡铂对比培美曲塞和卡铂一线治疗晚期或转移性非鳞NSCLC，123例患者不论PD-L1表达高低且不携带EGFR或ALK突变。
Pembrolizumab对比含铂化疗一线治疗晚期或转移性NSCLC，305例患者PD-L1≥50%且不携带EGFR或ALK突变。
含铂化疗组有82例患者失败或进展后切换到Pembrolizumab治疗，17例部分缓解，总有效率为20.7%。
由于KRAS的突变类型多，下游信号通路复杂，导致之前设计的各种靶向药物，都未能获得良好的治疗效果，甚至还会出现一些严重的不良反应，以至于美国国家综合癌症网络（NCCN）临床实践指南都无奈地指出：KRAS突变的癌症患者，目前还没有可用的靶向药物。
在肺癌中20%的KRAS存在G12C突变， 安进公司小分子KRAS G12C不可逆抑制剂AMG510打开了历史性的缺口，让我们看到了靶向治疗的希望。其Ⅰ期临床结果，在今年ASCO年会公布。
该研究纳入了KRASG12C突变经治的晚期实体瘤患者，用AMG510治疗（180mg/360mg/720mg/960mg）。最后有29例患者可评估疗效，包括10例NSCLC及19例CRC。这些患者既往都接受过≥2线的治疗方案。
在10例NSCLC患者中，ORR（客观有效率）创下史上新高，达到50%，而DCR（疾病控制率）更是满分100%！对于无药可用的KRAS突变NSCLC患者，AMG510即将带来救赎。
会上也分享了几个案例，其中一个NSCLC女性61岁患者在接受了放化疗、免疫PD1治疗进展后，使用AMG510（180mg）治疗，达到了PR，持续了27.4周以上。另一个为55岁男性NSCLC患者，既往接受过五线治疗失败（包括化疗、厄洛替尼、PD1、dasatinib、M3541）后用AMG510（360mg），肿瘤缩小了67%，并且在用药18周时达到完全缓解CR。
安全性方面，6例患者经历严重AE，但是没有1例与AMG-510相关。治疗相关不良反应大多都是1-2级，3级只有贫血和腹泻各1例。
ARS-1620
在细胞模型中，ARS-853能够与结合了GDP的KRAS G12C突变蛋白产生共价作用，让它转变为“失活”的构象。Wellspring Biosciences刘异博士团队在ARS-853的基础上重新设计出ARS-1620，活性提高了10倍。
对于非小细胞肺癌和胰腺导管腺癌的病人来源KRAS突变G12C的肿瘤移植小鼠，ARS-1620有着很好的抑制肿瘤产生效果，并且可以有效抑制下游ERK磷酸化激活通路，激活凋亡，小鼠口服高浓度（1000mg/kg）一周，没有观察到毒性。然而ARS-1620对KRAS突变G12V没有疗效。
司美替尼（Selumetinib，AZD6244）
三期临床试验SELECT-1共纳入510例KRAS突变晚期NSCLC，按1:1的比例随机分配进入司美替尼（口服75mg 每天二次）+多西他赛组或多西他赛单药组。司美替尼+多西他赛组的总有效率虽然更高（20.1% Vs 13.7%，P=0.05），但中位PFS和OS没有显著性差异（PFS：3.9月Vs 2.8月，OS：8.7月Vs 7.9月），而且3级或以上不良反应比例明显增加（67% Vs 45%）。
KRAS G12C和G12V患者对司美替尼+多西他赛组更敏感，但PFS和OS没有差异。
曲美替尼（Trametinib）
二期临床试验（NCT01362296）共纳入129例KRAS突变晚期NSCLC，按2:1的比例随机分配进入曲美替尼组（口服2mg每天一次）或多西他赛组。曲美替尼组和多西他赛组的总有效率和中位无进展生存期没有差异（ORR：12% Vs 12%，PFS：12周 Vs 11周），曲美替尼组的中位总生存期为8个月，多西他赛组的中位总生存期仍不成熟。
RO4987655（CH4987655）
一期剂量扩展临床试验，RO4987655口服8.5mg每天二次，其中18例KRAS突变NSCLC。2例（11%）部分缓解，其中一名服用RO4987655（5mg每天二次）已经超过56周。
Abemaciclib（LY2835219）
JPBA一期临床试验，29例KRAS突变晚期NSCLC，仅1例部分缓解，疾病控制率55%，中位无进展生存期2.8月。3级或以上不良反应主要是白细胞减少（10%）、中性粒细胞减少（10%）、腹泻（5%）和血小板减少（7%）等。
帕博西尼（Palbociclib）
帕博西尼联合PD-0325901（一种MEK抑制剂）的一期临床试验，纳入25例KRAS突变实体瘤，其中17例晚期NSCLC。总有效率4%，疾病控制率72%。
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