精准医疗丨一例FGFR2 融合的胆管癌治疗路程

胆管癌起源于胆道上皮，是肝胆系统的第二大常见恶性肿瘤，预后较差。全身化疗有效率45%，介入化疗有效率67.6%，但由于其全身反应大，使得靶向治疗逐渐开始在胆管癌中发挥一席之地。从胆管癌基因突变图谱上来看约有50％的胆管癌至少包含一个可以靶向的基因变异，包括FGFR2融合，IDH1突变，BRAF突变，ERBB2扩增等，针对这些靶点也都有候选药物在如火如荼的开展临床试验，越来越多的靶向药物将为胆管癌患者带来更多希望。浙江省丽水市中心医院纪建松副院长和应希慧医生通过上海思路迪公司基因检查发现一例FGFR2融合的胆管癌，通过索拉非尼治疗，取得不错的疗效，该案例发表在OncoTargets and Therapy上。

治疗经过

患者，女性，76岁，因“体检发现肝内占位7天”于2011-03-20 入院。

2011-03-21行右肝穿刺活检术。组织病理学（右肝穿刺标本）：胆管细胞癌；免疫组化：CK7强+、CK19强+、CK8/18强+、CK20弱+、CDX-2±、TTF-1-、Ki-67+（约10％）。

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2011-03-30行肝动脉化疗栓塞术。

2011-04-18在全麻下行右肝癌切除术，术后病理示：（右肝后叶）胆管细胞癌（中分化腺癌），累犯肝包膜，肝切缘阳性。

2011-05-11行肝动脉化疗栓塞术，因术后病理提示肝癌累犯肝包膜，肝切缘阳性。治疗后，门诊定期随访。

2016-06肝脏MRI提示左肝新发肿块。

2016-6-22行肝穿刺活检术，提示胆管细胞癌。

2016-6-29行肝动脉化疗栓塞术（吉西他滨0.4g+顺铂30mg）。

2018-4-25、2018-06-22行肝动脉化疗栓塞术，之后病情进展。

2018-11-12肝穿刺标本和外周血检测，提示FGFR2-BICC1基因融合，开始口服索拉非尼0.4 bid 靶向治疗，1个月评估疗效，肝内病灶PR。

靶点分析

索拉非尼为多靶点小分子靶向药物，通过抑制成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子受体以及RAF丝氨酸/苏氨酸激酶与血小板衍生生长因子受体来抑制肿瘤细胞的增殖。众多的动物实验和临床研究证实索拉非尼对多种肿瘤效果确切且较为安全。同时索拉非尼也被批准用于临床治疗肾癌和肝细胞癌。然而，关于索拉非尼用于治疗进展期胆管癌的研究鲜有报道。仅仅可见索拉非尼治疗胆管癌的零星个案报道。非对照的或单臂的临床研究显示，索拉非尼对胆管癌的临床效果有限。更有文献报道，索拉非尼对胆管癌临床有效率相当低。因此，索拉非尼用于临床治疗胆管癌的效果仍需要进一步评价。因此，基于患者肿瘤分子特征的方法，筛选接受索拉非尼治疗有效的胆管癌患者是研究的方向。

FGFR基因参与了多种生物学功能，包括诱导细胞转化、血管生存、凋亡、胚胎发育以及组织修复。FGFR基因突变及扩增为胃癌、肺癌以及膀胱癌等多种肿瘤的治疗提供了靶点。既往研究显示，过度表达FGFR融合蛋白能够促进肿瘤细胞增殖和迁移。膀胱癌中 FGFR3融合蛋白过度表达提示肿瘤细胞在体内外更容易受到化疗药物的抑制。

对转移性胆管癌患者组织进行测序显示，FGFR2-BICC1基因的重组，这个结果同时得到了实时荧光定量PCR结果的验证。BICC1基因编码RNA结合蛋白，该蛋白在从线虫到人等多个物种中都有表达。在果蝇中，BICC1缺失可破坏前部卵泡细胞的迁移，导致胚胎发育障碍。敲除BICC1同源基因的斑马鱼，肾脏发育障碍表现为囊性肾脏。近期的研究揭示，BICC1基因表达水平和人及动物的情感障碍有关。但存在FGFR2-BICC1融合基因的个体是否会出现独特的临床病理特征仍不清楚。

总之，在本文中，我们发报道了1例存在FGFR2-BICC1融合基因的胆管癌患者，该患者索拉非尼治疗后获益，提示对胆管癌患者进行FGFR2-BICC1融合基因测序，可能为患者提供精准治疗。

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