肺癌患者动态监测ctDNA，可以预测临床治疗疗效

宋勇、陆舜 e药安全 2023-01-13

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液体活检包括血液、胸水、腹水、脑脊液、尿液等，检测结果可提示肿瘤发展进程及抗药性等信息，以指导个体化精准治疗，无创采集血液，不仅可作为组织检测的有力补充，也在一定程度上，是克服肿瘤空间异质性，应对肿瘤时间异质性的办法，肿瘤患者样本里有很多标本都有研究探索，以循环肿瘤DNA（ctDNA）研究和应用最广也最成熟，在肺癌的筛查诊断、疗效评估、术后监测与预后判断等方面显示出越来越丰富的临床价值。

近期，我们国内多中心研究报道了中国首个大规模关于“动态监测ctDNA预测NSCLC临床治疗疗效”的研究，研究成果发表于《Transl Lung Cancer Res》。

研究方法

这是一项多中心、前瞻性队列研究。从2015年9月至2016年10月共纳入1336例初治或经治的晚期NSCLC患者，其中949例（71.03%）携带至少一个肺癌中常见驱动基因变异，245例（18.34%）没有检测到突变，其余142例（10.63%）检测到非常见突变。并对949名带有驱动基因变异的晚期非小细胞肺癌患者进行NGS检测（ctDNA），以监测治疗反应和疾病进展。纵向队列中，对248例接受不同治疗的患者进行ctDNA与无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的相关性分析。

研究结果

基因变异情况

在所有的基因变异中，EGFR突变最常见，其次是TP53，分别在55%、41%的患者中发生。常见驱动基因EGFR、KRAS、BRAF、ERBB2、ALK、RET和ROS1，占所有变异的46.9%。

基因突变谱

maxAF和cfDNA 反应转移能力

患者基线时最大突变丰度（maxAF）、游离DNA（cell-free DNA，cfDNA）越高，发生骨或肝转移的可能性越大，并且转移灶个数越多。与cfDNA含量相比，maxAF与所有临床特征的相关性更显著。

maxAF、cfDNA 与肿瘤转移关系

基线ctDNA含量和变异数量多、OS短

既往关于基线ctDNA变异负荷与总生存期（OS）间的相关性尚存在争议，本研究结果提示基线ctDNA含量和变异数量与患者OS呈负相关，即基线ctDNA含量越高或变异数量越多，通常预示着OS相对越短。另外KEAP、KRAS、MET突变患者OS也越短。

基线ctDNA含量、变异数量多、（KEA/KRAS/MET突变）与OS关系

动态监控ctDNA，清零预后更好

目前临床上主要是通过影像学定期检测来判断治疗情况，但往往滞后，不能及时反映肿瘤的克隆进化。在我们的纵向队列（248例）中，动态监控ctDNA，其中123例接受靶向治疗或化疗后（1-15个月）随访检测到至少有一次ctDNA清零，中位PFS为8.6个月，ORR为41.7%，DCR为97.5%，截止到随访时间，中位OS尚未达到；另外，125例在整个治疗过程中未有过ctDNA清零，中位PFS为4.1个月，ORR为12.1%，DCR为67.2%，中位OS为16.7个月。两组PFS、OS均有差异。另外，采用靶向治疗亚组的mPFS和mOS有着类似趋势，采用化疗治疗的亚组PFS有改善、OS有改善但未见统计学差异。

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全面变异检测更具价值

进一步分析，驱动基因变异的清零是否可以提供与ctDNA清零相似的预测PFS。结果显示，全部变异清零、仅有驱动变异变清零和存在驱动变异的情况下的PFS，发现仅有驱动突变清零的患者和有驱动变异的患者的PFS没有差异，因此，仅监测驱动变异不能有效地预测PFS。

全部变异清零、仅有驱动变异变清零和存在驱动变异的情况下的PFS

小结

本研究是目前我国晚期NSCLC最大规模的真实世界研究，以评估ctDNA在监测治疗反应中的价值。综上所述，研究显示了治疗期间ctDNA清除在不同治疗方案和评估方案的不同人群中的预测和预后价值。

长三角肺癌协作组

为了推动肺癌规范化诊治及创新研究，2019年12月底，由上海交通大学附属胸科医院、东部战区总医院、浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院等40余家来自江、浙、沪、赣、闽地区的医疗机构，共同成立“长三角肺癌协作组”。上海交通大学附属胸科医院肿瘤科陆舜教授说，临床医学的进步往往离不开创新研究，而在肺癌诊治领域中，依然有很多问题亟待解决，其中就包括对非小细胞肺癌和小细胞肺癌的研究。成立协作组的目的，是通过设计、开展肺癌研究领域的多中心临床试验及转化研究，特殊病例多中心会诊等，为肺癌临床实践提供高级别的循证医学证据，促进长三角地区肺癌的诊疗、转化研究的创新性及前沿性，提高东部地区肺癌的诊治水平和国际影响力。

招募信息

临床试验招募丨EGFR基因少见突变临床研究项目

临床试验招募丨KRAS基因突变临床研究项目

临床试验招募丨BRAF基因突变临床研究项目

临床试验招募丨ALK基因融合临床研究项目

临床试验招募丨ROS1基因融合临床研究项目

临床试验招募丨MET 14外显子跳跃突变临床研究项目

临床试验招募丨MET基因扩增临床研究项目

临床试验招募丨RET基因融合临床研究项目

临床试验招募丨NTRK基因融合临床研究项目

临床试验招募丨NRG1基因融合临床研究项目

临床试验招募丨MET基因融合临床研究项目