免疫治疗停用后，再次使用安全性如何？

冯慧晶、张俊萍 e药安全 2023-01-13

e药安全原创，转载需授权

通常，癌症的治疗主要有手术治疗、化疗、放疗、靶向治疗这些方法，而免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，改写了肿瘤治疗的历史，使“肿瘤变成慢性病”这一美好憧憬成为可能。随着免疫治疗的普及，免疫相关不良事件（irAEs）日益凸显，有些甚至是致命的；不过幸运的是，停用免疫治疗（4级永久停用）以及使用激素处理多会恢复。因此很多患者在临时停用后可以再次使用免疫治疗，但目前关于免疫治疗再挑战的安全性研究有限。今天，我们分享一篇关于免疫治疗再挑战的安全性研究（JAMA Oncol IF=22.416）。

帮您快速记忆免疫治疗不良反应

我们的免疫系统在发挥作用的时候，会受到两种力量制约，一种力量是抑制免疫系统，一种力量是激活免疫系统，只用当两种力量均衡的情况下，人体的免疫系统才能正常。而免疫检测点抑制剂治疗原本是想增强机体免疫，但是在治疗过过程中出现矫枉过正的情况，导致免疫系统又过度激活，造成自己的免疫细胞攻击自身的组织器官，这就出现了相应的不良反应。目前研究的可能的机制有：1、体内免疫细胞过度活跃；2、促进炎症的细胞因子增多，3、自身免疫抗体增多等。那么根据这些机制，我们其实可以推测出除了肿瘤外，免疫检查点抑制剂最喜欢攻击人体的哪些重要器官。

首先，是免疫细胞比较多，也就是免疫反应最活跃的地方，就是那些与外界环境密切接触的一些开放性器官，因为他们要随时随刻要对抗外来侵入物，所以免疫反应比较活跃。所以说我们的皮肤、消化道（肠道的淋巴组织异常丰富）、肺是非常容易受到免疫检查点抑制剂攻击的器官。

其次，免疫检查点抑制剂可以导致自身免疫抗体增多，这些抗体在全身血液中游走，会沉积到人体的各个器官，那么他们也有特别喜欢的一些器官，比如内分泌系统，肌肉和骨骼还有我们强大具有代谢和免疫功能的肝脏（种类丰富的免疫细胞，而且是产生各种免疫球蛋白的器官）和肾脏（抗原抗体复合物最喜欢沉积的器官）。还有一些有特殊癖好的，到心脏、血液系统、神经系统、眼部聚集，从而产生了一些比较少见的不良反应。

研究方法

这项回顾性、横断面、药物警戒队列研究，使用了VigiBase数据库，该数据库包含从世界卫生组织130多个成员国收到的2000多万份个案安全报告。研究者提取了从数据库建立（1967）到2019年9月1日的免疫相关不良事件（irAEs ，immune-relatedadverse events）案例。

研究结果

irAEs概况

数据库总病例数为20471248例，2006年登记了首例irAEs病例，其中24079例（0.1%）与至少1个ICI相关。初始发生irAEs的中位事件从心肌炎的28天（16-65）到糖尿病的112天（40-216）（下，左图）。多数irAEs被认为是严重的，死亡率为11.4%（2680/23580）。

初始治疗irAEs发生时间

再挑战、非再挑战irAEs发生率

ICI再挑战VS.非再挑战

在24079例irAEs中，6123例（25.4%）与ICI再挑战相关。（上，右图）

1. PD-I/PD-L1抑制剂单药治疗、联合治疗再挑战irAEs发生率高于抗CTLA-4单药治疗，分别为71.2%、15.9%、12.9%。

2.再挑战病例与非再挑战病例相比，a.发生更严重的irAEs的比例更高，87.3% vs. 85.1%；b.但致死率更低10.5% vs. 11.7%。

3.在再挑战和未再挑战的病例中，与高死亡率相关的irAEs（即心肌炎和神经性irAEs）发生率相似，分别是1.7% VS. 1.9%，6.9% VS. 6.9%；另外，每种类型的初始irAEs的平均发病时间也相似。

ICI再挑战后irAEs再发生的比例

在与ICI再挑战相关的6123例irAEs中，452例（7.4%）是信息性再挑战（有数据资料）；其中，130例（28.8%；95%CI，24.8-33.1）是初始irAEs的再发生。（下，左图）

1. 再次使用PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗后irAEs再发率为28.6%（n=105，95%CI，24.0%-33.2%）；

2.抗CTLA-4单药治疗后再发率为47.4%（n=7，95%CI，24.8%-69.9%）；

3. 联合治疗后再发率为43.5%（n=18，95%CI，29.1%-57.8%）。

4. 在信息性再挑战中，20例（4.4%）再次挑战后出现不同的irAEs，最常见的是结肠炎，有10例。

同一个irAEs，再发概率

同一个irAEs，再发相关因素

再发的相关因素

1. 在单变量分析中，再挑战后irAEs再发与年龄、性别和ICI方案无关。在再挑战中，与其他irAEs相比，结肠炎的再发率较高（OR为1.77；95%CI为1.14~2.75；P=0.01），而肾上腺irAEs的再发率较低（OR为0.33；95%CI为0.13~0.86；P=0.03）。（上，右图）

2.在多变量分析中，在调整了年龄、性别、ICI方案、随访状态和irAEs类型后，下列变量与较高的irAEs再发率相关：抗−CTLA-4方案、年龄、结肠炎、肝炎、和肺炎。

3. 除了初始肺炎外，再发性和非再发性irAEs的初始irAEs发作的中位时间是相当的。肺炎的再发性irAEs发病时间可能晚于未再发irAEs，分别是88（58-178）VS. 44（20-90）天。

小结

1. 这是目前在免疫治疗出现不良事件恢复后，再次使用免疫治疗安全性的最大回顾性研究。

2. 总体而言，约1/3患者在再次使用免疫治疗后会出现之前同样的不良事件，其中结肠炎、肝炎和肺炎发生率较高。希望有后续的前瞻性临床研究进一步证实。

招募信息

临床试验招募丨EGFR基因少见突变临床研究项目

临床试验招募丨KRAS基因突变临床研究项目

临床试验招募丨BRAF基因突变临床研究项目

临床试验招募丨ALK基因融合临床研究项目

临床试验招募丨ROS1基因融合临床研究项目

临床试验招募丨MET 14外显子跳跃突变临床研究项目