前列腺癌丨指南建议对转移性前列腺癌患者和相关家族史风险男性进行广泛的基因检测
最近有两种PARP抑制剂鲁卡帕利和奥拉帕利被FDA批准用于治疗具有特定基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），从而扩大了用于前列腺癌的精准治疗范围。同时，在 12~17% 的转移性前列腺癌患者和 7% 的早期前列腺癌患者中发现了胚系基因突变，由此可见，基因检测在前列腺癌中的作用将变得越来越重要。1,2,3
"2019年10月，美国费城前列腺癌共识会议再次召开，美国国家综合癌症网络（NCCN）及美国癌症协会（ACS）、泌尿外科肿瘤学会（SUO）和美国泌尿外科协会（AUA）等不同的利益相关者也参与了会议，与会人员涉及泌尿学，医学肿瘤学，放射肿瘤学，临床遗传学，遗传咨询等科学领域。
此次会议的重点是解决基因检测在实施中的关键问题，包括考虑谁应进行检测，哪些基因应优先进行检测，基于基因检测结果向患者的建议以及提供遗传咨询的最佳方法。会议最终形成了首个由多学科，共识驱动的前列腺癌基因检测实施框架：《前列腺癌胚系基因检测实施：2019费城前列腺癌会议共识》（费城新共识），并于2020年6月9日发表于《J Clin Oncol》上。3 该指南强烈建议对所有转移性前列腺癌男性进行胚系和体系基因突变检测。
▲ 2020年6月J Clin Oncol发表的费城新共识
太长不想读版：
⑴ 所有患有转移性前列腺癌的男性都应接受全面的基因检测，以帮助确定精准靶向疗法或临床试验的资格。
⑵ 具有遗传性前列腺癌家族史（年轻时被诊断患有前列腺癌，死于前列腺癌或患有转移性前列腺癌等）或其他遗传性癌症综合征（HBOC/Lynch综合征）家族史的男性需要进行全面的基因检测。
⑶ 认可以下基因可用于检测：
转移性前列腺癌男性的BRCA2，BRCA1和DNA MMR基因检测；非转移性前列腺癌男性中的BRCA2基因检测，尤其是主动监测；未诊断出前列腺癌但符合前列腺癌筛查家族史标准的男性应进行BRCA2和HOXB13的基因检测；基于个人或家族史的可进行其他基因的检测。
⑷ 前列腺癌的早期筛查应始于40岁或家庭中最年轻前列腺癌患者之前的10年。
⑸ 共识会议的建议支持FDA最近对转移性前列腺癌中PARP抑制剂的批准，并认可了多个DNA DDR基因（包括HRR及MMR基因）的检测以提示PARP抑制剂候选资格。
⑹ 为了确保最佳的检测前知情同意，提供者应与每位患者讨论以下内容：基因检测的目的；发现遗传性癌症综合症和其他癌症风险的可能性；给患者带来的潜在费用；基因歧视法；家庭成员之间的进一步检测。
所有患有转移性前列腺癌的男性都应接受全面的基因检测，以帮助确定精准靶向疗法或临床试验的资格；具有遗传性前列腺癌家族史（年轻时被诊断患有前列腺癌，死于前列腺癌或患有转移性前列腺癌等）或其他遗传性癌症综合征（HBOC/Lynch综合征）家族史的男性需要进行全面的基因检测。
满足以下条件之一的，需要进行胚系前列腺癌基因检测：
① 患有转移性前列腺癌的男性（去势抵抗性或去势敏感性；推荐）
② 患有非转移性前列腺癌的男性，满足以下其中一项：
✦ 德系犹太人血统（考虑）
✦ 晚期前列腺癌（T3a或以上；考虑）
✦ 导管内/导管病理类型（考虑）
✦ 病理等级分组4（GS=8）或以上（考虑）
③ 家族史（FH）标准：
✦ 前列腺癌家族史标准：
一个一级亲属（兄弟或父亲），两个或两个以上直系亲属满足以下其中一项：
● 诊断年龄<60岁的前列腺癌（推荐）
● 任何人死于前列腺癌（推荐）
● 任何人患有转移性前列腺癌（推荐）
✦ 其他癌种家族史标准：
● 在同一家族的任何亲属中，有两种或两种以上的遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征（HBOC）或Lynch综合征相关的癌症（尤其是如果确诊年龄<50岁，考虑）
考虑的panel：基于指南推荐的核心panel约5~6个基因；前列腺癌特异性的panel约10~15个基因；全面的癌症panel约80个基因；反射法检测panel（reflex panel，检测最初的一组基因，随后进行了广泛的基因检测）。
考虑的基因：BRCA1, BRCA2, HOXB13, CHEK2, ATM, NBN, MSH2, MSH6, MLH1, PMS2, PALB2, BRIP1, TP53 及范可尼贫血相关基因（Fanconi anemia genes，范科尼贫血患者肿瘤发生率较正常人群高，泌尿生殖道肿瘤发生率也比正常人群高）。
① 转移性前列腺癌：✦ 针对治疗/临床试验资格的转移性前列腺癌患者应使用全面的NGS大panel进行检测（推荐）✦ 优先胚系突变检测： ● BRCA2/BRCA1基因（推荐） ● DNA MMR基因（推荐） ● ATM基因（推荐） ● 根据个人或家族史检测其他基因（推荐）✦ 体系突变检测： ● 所有转移性前列腺癌患者应用NGS panel进行检测（推荐） ● 体系突变的确认性胚系突变检测： BRCA2基因（推荐）BRCA1基因，DNA MMR基因，ATM基因（考虑）
● 根据个人或家族史检测其他基因（推荐）
② 非转移性前列腺癌
✦ reflex panel检测可能是最佳的（考虑）
✦ 优先基因检测进行主动监测（AS）：
● BRCA2基因（推荐）
● ATM基因（考虑）
● 根据个人或家族史检测其他基因（推荐）
③ 没有诊断为前列腺癌但是符合家族史检测标准的的男性：
✦ reflex panel检测可能是最佳的（考虑）
✦ 风险评估的优先基因:
● BRCA2基因（推荐）
● HOXB13基因（推荐）
● BRCA1，ATM，DNA MMR基因（考虑）
● 根据个人或家族史检测其他基因（推荐）
① 转移性前列腺癌：胚系基因检测可以精准指导治疗：
✦ 批准将男性前列腺癌患者纳入精准医疗试验中（推荐）
✦ 以下基因突变可能会提示对PARP抑制剂响应：
● BRCA2基因（推荐）
● BRCA1基因（考虑）
✦ 以下基因突变可能会提示对铂类药物敏感：
● BRCA2基因（考虑）
● BRCA1基因（考虑）
✦ 具有DNA MMR基因突变的患者，在使用阿比特龙治疗后，可以继续使用PARP抑制剂而不是紫杉烷类药物（考虑）
✦ 以下胚系基因突变可能会提示对PD-1药物响应：
● DNA MMR基因（考虑）
● 注意，FDA也批准了PD-1药物治疗 MSI-H/dMMR 的肿瘤
② 非转移性前列腺癌：
✦ 进行主动监测讨论：
● BRCA2基因（推荐）
● ATM基因（考虑）
③ 没有诊断为前列腺癌的男性可以进行前列腺癌的早期筛查：
✦ 批准转到专业的前列腺癌高危诊所和/或早期筛查试验（推荐）
✦ 前列腺癌的早期筛查始于40岁或家庭中最年轻前列腺癌患者之前的10年：
● BRCA2基因（推荐）
● BRCA1，HOXB13，ATM和DNA MMR基因（尤其是MSH2；考虑）
① 建议讨论：（1）胚系基因检测的目的；（2）发现遗传性癌症综合征的可能性；（3）潜在的检测结果类型；（4）发现其他癌症风险的潜力；（5）潜在的资金成本；（6）《遗传信息非歧视法》和其他涉及遗传歧视的法律；（7）级联检测/其他家庭检测。
② 考虑讨论：（1）多基因panel的选择；（2）基因实验室的数据共享/数据销售政策；（3）基因检测的隐私性。
① 实践应考虑多种模型来满足患者的需求，包括具有有限或完整的预测试家族史收集的即时医疗服务模型，以及具有预先推荐给遗传咨询的传统模型（推荐）
② 视频可能有助于传递检测前的知情同意（推荐）
③ 在即时护理模型中，反射基因检测可能是最佳的，以便能够基于个人/ 家族史进行其他检测（考虑）
④ 远程医疗/电话沟通遗传咨询是代替面对面遗传咨询的合适替代方法（前列腺癌男性推荐；未患病的男性考虑）
最佳的检测后披露策略：
① 推荐给遗传咨询以获取致病性/可能致病性结果（推荐）
② 患者应在医疗保健或遗传实践中接受基于家族史的建议（推荐）
③ 级联/额外的家族性检测应与遗传专家的咨询下进行（推荐）
① 针对未接受过癌症遗传学/遗传咨询培训的提供者提供遗传教育
② 实施前列腺癌胚系基因检测的障碍
③ 研究重点
参考资料：
1.https://www.fda.gov/drugs/fda-grants-accelerated-approval-rucaparib-brca-mutated-metastatic-castration-resistant-prostate
2.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-olaparib-hrr-gene-mutated-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer
3.Giri Veda N,Knudsen Karen E,Kelly William K et al. Implementation of Germline Testing for Prostate Cancer: Philadelphia Prostate Cancer Consensus Conference 2019.[J] .J. Clin. Oncol., 2020, undefined: JCO2000046.
4. Giri Veda N,Knudsen Karen E,Kelly William K et al. Role of Genetic Testing for Inherited Prostate Cancer Risk: Philadelphia Prostate Cancer Consensus Conference 2017.[J] .J. Clin. Oncol., 2018, 36: 414-424.
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